EISENREDUKTIONSTHERAPIE – Gesundheit und Eisen

EISENREDUKTIONSTHERAPIE – Gesundheit und Eisen
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Die erste Studie auf dieser Seite ist keine Eisenreduktionsstudie. Wir haben es ausgewählt, um zu demonstrieren, wie sich deutliche Unterschiede in den Statusmarkierungen für Eisen und Antioxidationsmittel auf die signifikanten gesundheitlichen Unterschiede bei zwei älteren männlichen Populationen auswirken. Leider können wir den vollständigen veröffentlichten Text dieses Artikels nicht bereitstellen, da die Urheberrechte des Herausgebers eingeschränkt sind. Wir werden jedoch das Manuskript des Autors zur Verfügung stellen.


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Dieses niederländische Forscherteam lieferte folgende Hintergrundinformationen für seine Studie:Oxidativer Stress kann das Altern beschleunigen und das Risiko für chronische Krankheiten, wie z. B. koronare Herzkrankheiten, erhöhen (CHD). Wir haben bewertet Unterschiede im oxidativen Stress und im Eisen- und Antioxidansstatus zwischen älteren Männern, die im südlichen Mittelmeerraum leben (Kreta, Griechenland) und Nordeuropa (Zutphen, Niederlande). “„ Im Jahr 2000 wurden von 105 Männern aus Kreta und 139 Männern aus Zutphen, alle 79 Jahre oder älter, Blutproben ohne Fasten entnommen. “ Die Anzeichen für oxidativen Stress waren bei kretischen Männern niedriger als bei Männern aus Zutphenwie aus dem niedrigeren mittleren Hydroperoxidgehalt hervorgeht (33,2 gegen 57,3 Mikromol / l; P = 0,005) und gamma-Glutamyltransferase (GGT) (20,3 versus 26,1 U / l; P = 0.003). Der ausgeprägteste Unterschied im Eisenstatus war ein zweifach niedrigerer mittlerer Serumferritinspiegel bei kretischen Männern (69,8 ng / ml) im Vergleich zu Männern aus Zutphen (134,2 ng / ml; P <0.0001). Männer aus Kreta hatten durchweg höhere Plasmaspiegel an wichtigen Plasma-Antioxidantien als die Zutphen-Männer, einschließlich eines fast vierfach höheren mittleren Lycopinspiegels (15,3 versus 4,1 Mikrogramm / 100 ml; P <0,0001). "Die Forscher folgerten:" „Ältere Männer aus Kreta wiesen durchweg niedrigere Werte für die Indikatoren für oxidativen Stress und Eisenstatus sowie höhere Konzentrationen wichtiger Antioxidantien auf als Männer aus Zutphen. Diese Unterschiede können zu einer niedrigeren Rate an KHK und Gesamtmortalität beitragen, die in dieser Kohorte von kretischen Männern beobachtet wurde. " (Health-e-Iron Hinweis: Tabellen 2 und 3 aus dem Manuskript sind unten)


Health-e-Iron Hinweis: Die folgenden drei Arbeiten (Nr. 2-4) basierten auf der bislang größten kontrollierten Eisenreduktionsuntersuchung (VA Cooperative Study Nr. 410). Insgesamt 1.277 Patienten mit peripherer arterieller Erkrankung (PAD) wurden randomisiert und einer der beiden Gruppen Eisenreduktion (n = 636) oder Kontrolle (n = 641) zugeordnet. Alle Patienten hatten vor der Studie 5 Jahre lang keine Krebserkrankung in der Vorgeschichte; Die Patienten wurden 4,5 Jahre lang beobachtet. Für jedes Altersquartil der Versuchspersonen wurden verschiedene Endpunkte und Mortalitätsmaße bewertet. Jedes Altersquartil repräsentierte unabhängig voneinander größere Patientenpopulationen als diejenigen, die in früheren Studien zur Eisenreduktion untersucht wurden. Bemerkenswert ist, dass die Eisenreduktion darauf abzielte, die Serumferritinspiegel auf die oben beschriebenen Werte der vergleichsweise gesunden kretischen männlichen Bevölkerung zu senken. Die folgenden Informationen sind für die folgenden Studien 2, 3 und 4 relevant: Patienten mit Serumferritin über 400 ng / ml wurden von der Studie ausgeschlossen. Der Ferritinspiegel war zu Studienbeginn in beiden Gruppen ähnlich, bei Patienten mit Eisenreduktion jedoch über alle 6-Monats-Besuche hinweg niedriger als bei Kontrollpatienten (Mittelwert = 79,7 ng / ml … vs 122,5 ng / ml …). "

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Der Gegenstand dieses Berichts von 2008 aus dieser großen VA-Studie zur Bestimmung des Auftretens neuer viszeraler Malignität und ursachenspezifischer Mortalitätsdaten wurde prospektiv erhoben. Die Krebs- und Sterblichkeitsergebnisse in beiden Armen wurden mit einer Intent-to-Treat-Analyse verglichen… “Das Risiko für ein neues viszerales Malignom war in der Eisenreduktionsgruppe niedriger als in der Kontrollgruppe (38 vs 60…), und unter Patienten mit neuem Krebs hatten diejenigen in der Eisenreduktionsgruppe eine niedrigere krebsspezifische Mortalität und Gesamtmortalität (HR = 0,39),…) Als in der Kontrollgruppe. Der durchschnittliche Ferritinspiegel über alle 6-monatlichen Besuche war bei Patienten in der Eisenreduktions- und Kontrollgruppe, die an Krebs erkrankten, ähnlich, war jedoch bei allen Patienten, die keinen Krebs entwickelten, niedriger als bei denen, die dies taten (76,4 ng / ml,…, vs 127.1 ng / ml,…). ”Die Ergebnisse… scheinen bei Patienten mit einer Phlebotomie-Compliance von mehr als 60% ein geringeres Risiko für Krebsneuerkrankungen aufzuweisen, was einem Ferritinspiegel von weniger als 54,8 ng / ml entspricht95% Cl = 51,6 bis 57,9 ng / ml. 75% der neuen Krebserkrankungen traten bei Patienten mit mittleren Ferritinspiegeln während der Nachuntersuchung von mehr als etwa 57 ng / ml aufDie Ermittler folgerten:Die Eisenreduktion war mit einem geringeren Krebsrisiko und einer geringeren Sterblichkeit verbunden. Weitere Studien sind erforderlich, um die Rolle von Körpereisen beim Krebsrisiko zu definieren. “ (Health-e-Iron-Hinweis: Unter dem obigen Link stehen im „Freien Volltext“ mehrere illustrative Tabellen und Diagramme zur Verfügung. Zwei davon sind unten wiedergegeben.)

Health-e-Iron Hinweis: Für diejenigen, die Interesse und Zeit haben, mehr über die Eisen- / Krebsuntersuchung in dieser Studie zu erfahren, empfehlen wir, diese anzusehen in dem Leo R. Zacharski, der leitende Prüfer in den Studien 2, 3 und 4, bespricht, "Eisen und Krankheiten des Alterns" – Große medizinische Runden Juli 2009 Präsentiert im – Norris Cotton Cancer Center Dartmouth – Hitchcock Medical Center. (Wir glauben, dass Sie dieses Video sehr informativ finden. Es behandelt oxidativen Stress und viele andere Themen, die für unsere Website relevant sind, und ist manchmal sogar sehr humorvoll.)

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Dieses Papier aus dem Jahr 2007 war der erste Befundbericht der VA Cooperative Study # 410. Das erklärte Ziel war: „Die Hypothese zu überprüfen, dass die Reduzierung der Eisenvorräte des Körpers durch Phlebotomie die klinischen Ergebnisse einer Kohorte von Patienten mit symptomatischer peripherer arterieller Erkrankung (PAD) beeinflusst.“ Der primäre Endpunkt war die Gesamtmortalität; die sekundäre
Endpunkt war der Tod plus nicht tödlicher Myokardinfarkt und Schlaganfall. “ Obwohl die Ergebnisse für die gesamte Kohorte von 1.277 Patienten keine statistische Signifikanz für die primären und sekundären Endpunktziele erreichten, gab es in der Kontrollgruppe 23 Mortalitäten mehr als in der Eisenreduktionsgruppe. Vor allem aber, statistisch signifikante Ergebnisse wurden in der jüngsten Kohorte (Alter 43 – 61 Jahre) beobachtet. Unter 169 Patienten im jüngsten Kontrollquartil gab es 28 Todesfälle gegen 13 in der Eisenreduktionskohorte. Wenn die Mortalität in der jüngsten Kohorte mit nicht tödlichem Myokardinfarkt und Schlaganfall einherging als ereignisse, 21 Ereignisse wurden der Eisenreduktionsgruppe und zugeschrieben 49 an die Kontrollgruppe. (Health-e-Iron Hinweis: Die Ermittler überprüften ihre Ergebnisse, um festzustellen, was, d.h.Dies hätte zu den deutlich unterschiedlichen Ergebnissen führen können, die bei den Altersquartilen beobachtet wurden. Sie veröffentlichten 2011 eine Folgestudie, die den in der Gesamtstudie beobachteten „altersspezifischen Effekt“ beschreibt. Das Papier ist # 4 unten. Figur 3 aus dieser Studie erscheint unten)


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Die Ergebnisse der oben beschriebenen großen randomisierten Kontrollstudie „zeigten verbesserte Ergebnisse bei Probanden mittleren Alters, aber nicht bei der gesamten Kohorte“. Die Forscher analysierten diese Ergebnisse im Detail. In der ersten Studie wurde berichtet, dass „die Eisenreduktion die Ergebnisse bei Quartilpatienten im jüngsten Alter verbesserte (Primary-Outcome-Hazard-Ratio (HR) 0,44, 95% CI 0,21-0,92, P = 0,028; Secondary-Outcome-HR 0,34, 95% CI 0,19-0,61, P <) .001). " Anders ausgedrückt, bei Patienten mit Eisenreduktion im Alter zwischen 43 und 61 Jahren verringerte sich die Sterblichkeitsrate um 56% und die Häufigkeit von kombinierten Todesfällen, nicht tödlichen Myokardinfarkten und Schlaganfällen um 66%, im Vergleich zu altersangepassten Kontrollpatienten. Die Ergebnisse der Untersuchung zeigten, “Der mittlere Ferritin-Follow-up-Spiegel (MFFL) nahm mit zunehmendem Eintrittsalter in die Kontrollgruppe ab. Älteres Alter und höheres Ferritin beim Eintritt wurde eine schlechtere Einhaltung der Phlebotomie und eine steigende MFFL bei Patienten mit Eisenreduktion vorhergesagt. Die Intervention führte bei jüngeren Patienten zu einer stärkeren Ferritinreduktion. Verbesserte Ergebnisse mit niedrigerer MFFL wurden bei Patienten mit Eisenreduktion gefunden…; sekundäres Ergebnis und die gesamte Kohorte…). Verbesserte Ergebnisse traten auf, wenn die MFFL sowohl für primäre als auch für sekundäre Endpunkte unter dem Median des gesamten Kohortenmittels lag … “(Obwohl dieser sekundäre Endpunkt für die gesamte Kohorte etwas weniger als statistisch signifikant war). Die Ermittler folgerten:Eine geringere Eisenbelastung prognostizierte insgesamt verbesserte Ergebnisse und wurde durch Phlebotomie verbessert. Die Kontrolle der Eisenbelastung kann das Überleben verbessern und nicht tödlichen Myokardinfarkt und Schlaganfall verhindern oder verzögern. " (Hinweis zu Health-e-Iron: In einer separaten Analyse, die nicht mit dieser Patientenkohorte zusammenhängt, analysierte Health-e-Iron mehr als 230.000 Ferritin / Alter-Datenpunkte, die aus mehreren Querschnittsstudien auf der ganzen Welt abgeleitet wurden. Dies wurde in dieser großen Studie gezeigt Serumferritinmessungen aus aggregierten Studien zeigen einen Höchstwert, insbesondere für Männer im Alter von etwa 50 Jahren, und einen Rückgang danach für etwa 20 Jahre. Paradoxerweise sind jedoch alle Längsschnittstudien (dh zwei oder mehr Datenpunkte für Individuen im Zeitverlauf), obwohl weit entfernt Eine geringere Anzahl zeigt, dass Ferritin mit zunehmendem Alter über das Alter von 50 Jahren hinaus zunimmt (bei Männern und Frauen). Health-e-Iron vermutet, dass diese Dichotomie auf vorzeitige Todesfälle zurückzuführen ist, die die Entfernung von (insbesondere) Männern mit höherem Ferritin aus der Gruppe bewirken Bevölkerung in einem früheren Alter als jene mit niedrigerem Ferritin. Wenn dies zutrifft, würde dies zumindest teilweise die Konvergenz von Ferritin-Maßnahmen mit zunehmendem Alter sowohl in der Eisenreduktion als auch in der Kontroll-Gr Gruppen (z. B. wie in der VA-Studie gezeigt). Um es kurz zu machen: Wenn ein vorzeitiger Tod eintritt, steht der Verstorbene nicht mehr zur Teilnahme an einer Studie im fortgeschrittenen Alter zur Verfügung! (Wie in fast allen großen GGT-Studien, die auf dieser Website aufgeführt sind, festgestellt wurde, scheinen die signifikanten Todesfälle im Zusammenhang mit erhöhtem GGT zu Beginn der Studie „verschwunden“ zu sein, wenn die Probanden über 65-70 Jahre alt sind.) Tabelle II aus dieser Forschung erscheint unten)

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Im Jahr 2009 berichtete dieses Forscherteam über die Untersuchung des oxidativen Stresses und der Eisenreduktion bei einer Gruppe von 38 Patienten mit alkoholfreier Steatohepatitis (NASH). Sie maßen Marker für oxidativen Stress, klinische und biochemische Ausgangsfaktoren in der NASH-Patientenkohorte und verglichen sie mit denselben Messungen bei 24 Patienten mit einfacher Steatose (Fettlebererkrankung) und 10 gesunden Kontrollpersonen. „Der oxidative Stress war in NASH im Vergleich zur einfachen Steatose signifikant höher. Oxidativer Stress “hing signifikant mit dem Eisenüberladungszustand, der Glucose-Insulin-Stoffwechselstörung und dem Schweregrad der Lebersteatose bei NASH-Patienten zusammenDie Forscher folgerten:Nach der Eisenreduktionstherapie (durch Phlebotomie), 8-oxodG-Spiegel in der Leber (ein gutes Maß für oxidativen Stress) wurden signifikant gesenkt (von 20,7 auf 13,8)mit gleichzeitiger Senkung der Serumtransaminase-Spiegel bei NASH-Patienten. Zusammenfassend kann die Eisenüberladung eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von NASH spielen, indem sie oxidative DNA-Schäden hervorruft, und die Eisenreduktionstherapie kann die Inzidenz von hepatozellulärem Karzinom bei Patienten mit NASH verringern. " (Health-e-Iron Hinweis: Figur 2aus dieser Studie erscheint unten)

Figur 2. Korrelationen zwischen 8-OxodG-positiven hepatozytären Kernzahlen und klinischen Variablen bei 38 NASH- oder 24 einfachen Steatose-Patienten. EIN. 8-oxodG-Zahlen und Serumglucosespiegel in NASH. B. 8-oxodG zählt und HOMA-IR in NASH. C. 8-oxodG-Werte und Serum-Eisenwerte in NASH. D. 8-oxodG-Zählungen und TIS in Lebergeweben in NASH. Gepunktete vertikale Linie zeigt an, dass der TIS 0 ist. E-1. 8-oxodG-Zahlen und Ausmaß der Lebersteatose in NASH. E-2. 8-oxodG-Zahlen und Ausmaß der Lebersteatose bei einfacher Steatose.

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In dieser 2007 in Italien durchgeführten Studie wurden die Ziele der Studie wie folgt definiert: „… um die Beziehung zwischen Ferritin und Eisenspeichern bei Patienten mit NAFLD, die Auswirkung des Eisenmangels auf die Insulinresistenz und den Einfluss des Ferritin-Basalspiegels auf die Behandlung zu definieren Ergebnis. “„ Die Probanden wurden eingeschlossen, wenn Ferritin und / oder ALT nach 4-monatiger Standardtherapie dauerhaft erhöht waren. 64 phlebotomierte Probanden wurden 1: 1 in Bezug auf Alter, Geschlecht, Ferritin, Fettleibigkeit und ALT bei Patienten verglichen, bei denen nur Änderungen des Lebensstils vorgenommen wurden. Die Insulinresistenz wurde anhand der durch RIA und den HOMA-R-Index ermittelten Insulinspiegel zu Studienbeginn und nach 8 Monaten bewertet. “Die Ferritin-Ausgangswerte waren mit den Eisenvorräten des Körpers verbunden (P <0,0001). Der Eisenmangel führte zu einer signifikant stärkeren Abnahme der Insulinresistenz (P = 0,0016 für Insulin, P = 0,0042 für HOMA-R) im Vergleich zur alleinigen Ernährungsberatung unabhängig von Veränderungen des BMI, des HOMA-R-Ausgangswerts und des Vorhandenseins des metabolischen Syndroms. Der Eisenmangel war wirksamer bei der Verringerung von HOMA-R bei Patienten in den oberen zwei Tertilwerten der Ferritinkonzentrationen (P <0,05 gegen Kontrollen), und in Trägern der Mutationen im HFE-Gen der erblichen Hämochromatose (P <0,05 gegen Nichtträger). Die Forscher folgerten:Angesichts der Tatsache, dass die Phlebotomie die Insulinresistenz verringert, die mit einer Schädigung des Lebergewebes verbunden ist, sollten künftige Studien die Auswirkungen des Eisenmangels auf die Leberhistologie und die kardiovaskulären Endpunkte bewerten. " (Health-e-Iron-Hinweis: Eine Reihe solcher „Zukunftsstudien“ wurden gemeldet und sind auf dieser Seite und in anderen Abschnitten dieser Website zusammengefasst. Tabelle 2, Abbildungen 2 und 3 aus dieser Forschung erscheinen unten)

Figur 2. Wirkung der Therapie auf BMI-, HOMA-R-, Insulin- und ALT-Spiegel gemäß basalen Ferritin-tertiären Werten. (A) Grund- und Endwerte. (B) Variation – weiße Balken: phlebotomierte Probanden, graue Balken: nicht phlebotomierte Probanden. Die Daten sind als Mittelwert ± SE gezeigt. ∗ P <0,05 gegenüber Kontrollen.

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Im Jahr 2012 berichtete diese Forschungsgruppe über ihre Studie, um die Hypothese zu testen, dass „… eine durch Phlebotomie verursachte Reduktion der Eisenvorräte im Körper die klinischen Manifestationen des METS (metabolisches Syndrom) verändern würde…“ mit METS (im Alter von 25 bis 70 Jahren) wurden zufällig zugeordnet Eisenreduktion durch Phlebotomie (n = 33) oder zu einer Wartelisten-Kontrollgruppe (n = 31). Bei Patienten mit Eisenreduktion wurden 300 ml Blut beim Eintritt und nach 4 Wochen zwischen 250 und 500 ml Blut entfernt, je nach Ferritinspiegel beim Eintritt. Primäre Ergebnisse waren Veränderung des systolischen Blutdrucks(SBP) und der Insulinsensitivität gemessen durch HOMA-Index nach 6 Wochen. Sekundäre Ergebnisse enthalten HbA1c, Plasmaglukose, Blutfette und Herzfrequenz. “„ In der Eisenreduktionsgruppe… verringerte sich das mittlere Hämoglobin nach 6 Wochen von 14,3 ± 1,2 zu Studienbeginn auf 13,3 ± 1,1 mg / dl. Die mittlere Serumferritinkonzentration verringerte sich von 188,3 ± 212,4 auf 104,6 ± 132,5 mg / dl. "Die Forscher berichteten weiter"Der SBP verringerte sich von 148,5 ± 12,3 mmHg bis 130,5 ± 11,8 mmHg in der Phlebotomiegruppe, und von 144,7 ± 14,4 mmHg bis 143,8 ± 11,9 mmHg in der Kontrollgruppe (Differenz -16,6mmHg; 95% CI -20,7 bis -12,5; P < 0,001). Es wurde kein signifikanter Effekt auf den HOMA-Index beobachtet. In Bezug auf sekundäre Ergebnisse, Blutzucker, HbA1c, Lipoprotein / Lipoprotein-Verhältnis mit niedriger Dichte, und HR (Puls) wurden durch Phlebotomie signifikant verringert. Änderungen im BP- und HOMA-Index korrelierten mit der Ferritinreduktion. Die Forscher folgerten:Bei Patienten mit METS, Aderlass, mit sukzessiver Reduzierung der Eisenvorräte, senkte den Blutdruck und führte zu einer Verbesserung der Marker für das kardiovaskuläre Risiko und die Blutzuckerkontrolle. Eine Blutspende kann sich positiv auf Blutspender mit METS auswirken. " (Health-e-Iron Hinweis: Tabelle 2 aus dieser Studie erscheint unten)

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Diese Forschergruppe diskutierte 2011 den sich abzeichnenden Trend bei einer Erkrankung, die als dysmetabolisches Eisenüberlastungssyndrom (DIOS) bezeichnet wird.ein häufiger Befund in der Allgemeinbevölkerung, wie bei etwa einem Drittel der Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) und dem metabolischen Syndrom festgestellt wird. In den USA sind das viele Millionen Menschen. In dieser Rezension geben die Autoren Folgendes an: Es gibt Anzeichen dafür, dass übermäßiges Körpereisen eine ursächliche Rolle bei der Insulinresistenz spielt, und zwar durch noch nicht definierte Mechanismen, die wahrscheinlich eine verringerte Fähigkeit zur Verbrennung von Kohlenhydraten und eine veränderte Funktion des Fettgewebes beinhalten. Außerdem, DIOS kann die Entwicklung zu Typ-2-Diabetes durch Veränderung der Beta-Zell-Funktion erleichtern, das Fortschreiten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, indem es zur Rekrutierung und Aktivierung von Makrophagen in arteriellen Läsionen beiträgt,und die natürliche Vorgeschichte von Lebererkrankungen durch Induktion von oxidativem Stress in Hepatozyten, activation von hepatischen Sternzellen, und maligne Transformation durch Förderung des Zellwachstums und der DNA-SchädigungIm Volltext beschreiben die Autoren die Ergebnisse und Befunde von Eisenreduktionsversuchen, die sie durchgeführt haben. Die Forscher kommen zu dem Schluss, Eisenmangel, am häufigsten durch Phlebotomie erreicht, In kontrollierten Studien mit NAFLD wurde gezeigt, dass sie metabolische Veränderungen und Leberenzyme verringern. " (Health-e-Iron Hinweis: Figur 2 aus dem obigen Papier erscheint unten)

2. Vorgeschlagene Mechanismen zur Erklärung der Eisen-induzierten Leberschädigung in Verbindung mit Steatose und DIOS in Hepatozyten (braun), Makrophagen (grau) und Lebersternzellen (gelb). Cp, Ceruloplasmin; Cu, Kupfer; Fe-Tf, Eisen-Transferrin; Fp-1, Ferroportin-1; HCC, hepatozelluläres Karzinom; HFE, Hämochromatose-Gen; HSCs, hepatische Sternzellen; MDA, Malonyldialdehyd; ROS, reaktive Sauerstoffspezies; SOD2, Mn-Superoxiddismutase; Tf-R, Transferrinrezeptor.

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In einer zweiten Überprüfung des metabolischen Syndroms, des Eisens und des oxidativen Stresses im Jahr 2011 erklärten Forscher des Harry S. Truman VA Medical Center in Columbia, Bundesstaat Missouri:Der Verlust der Redox-Homöostase und die Bildung von Sauerstoffradikalen spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Diabetes, Hypertonie, und daraus folgende Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Reaktive Sauerstoffspezies sind ein fester Bestandteil der Routine in physiologischen Mechanismen. Der Verlust der Redoxhomöostase trägt jedoch zu proinflammatorischen und profibrotischen Signalwegen bei, die Störungen des Insulinstoffwechselsignals fördern, reduzierte endothelvermittelte Vasorelaxation, und damit verbundene kardiovaskuläre und renale strukturelle und funktionelle Anomalien. Die Redoxkontrolle der Stoffwechselfunktion ist ein dynamischer Prozess mit reversiblen Prozessen für und gegen freie Radikale. Labiles Eisen ist für die Katalyse von Superoxidanionen erforderlich, Wasserstoffperoxid, und die Erzeugung des schädlichen Hydroxylradikals. Akute Hypoxie und Zellschädigung im kardiovaskulären Gewebe setzen größere Mengen von schwach ligandiertem cytosolischem und extrazellulärem Eisen frei; somit, Es sind große Zunahmen der Erzeugung von freien Sauerstoffradikalen möglich, Gewebeschäden verursachen. Das Verständnis von Eisen und das Ungleichgewicht der Redoxhomöostase innerhalb des Gefäßsystems ist ein wesentlicher Bestandteil der Hypertonie und des Fortschreitens der Stoffwechselstörung, die zur Insulinresistenz beiträgt, endotheliale Dysfunktion, und Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen.

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In diesem Artikel aus dem Jahr 2009 werden die Prävalenz und die Risikofaktoren für eine Eisenüberladung in der Leber untersucht chronische Hepatitis C, mit Schwerpunkt auf den verfügbaren Daten zur Wirksamkeit des Eisenmangels bei der Behandlung dieser häufigen Lebererkrankung. " Die Autoren diskutieren auch "Das Vorhandensein von Hämochromatose-Genmutationen ist mit einer erhöhten Eisenansammlung in der Leber verbunden und kann zu einem beschleunigten Fortschreiten der Krankheit führen. Es wurde postuliert, dass der Eisenmangel in der Leber das Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom bei Patienten mit Leberzirrhose aufgrund einer chronischen Hepatitis C verringert. Es ist möglich, dass der Eisenmangel die Leberhistologie stabilisiert oder verbessert und das Fortschreiten der Erkrankung bei diesen Personen verlangsamt. "

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Diese italienische Studie wurde 2011 veröffentlicht, um „die tatsächliche Wirksamkeit der Langzeitphlebotomie durch Vergleich zu beurteilen Verbesserung (HI) bei 69 kaukasischen HCV-RNA-positiven CHC (chronische Hepatitis C) Patienten, die sich einer Phlebotomie unterziehen oder eine Interferon-basierte Therapie ohne virologisches Ansprechen erhalten (Nicht-Responder auf Interferon-Therapie (IBT-NR)). ”Die Studienkohorte wurde mit einer Kontrollgruppe von 39 Patienten (ohne Phlebotomie) verglichen. Basierend auf anfänglichen Studienbiopsien von Patienten in jeder Gruppe wurden Leberschädigungsbewertungen sowohl vor Phlebotomiebehandlungen als auch ungefähr 5-6 Jahre später verglichen. “Eine univariate und multivariate Analyse zeigte, dass die histologische Einstufung vor der Therapie bewertet wurde (P = 0,001) und Phlebotomie (P = 0,002) waren unabhängig Prädiktoren für HI. " Die Forscher folgerten:HI wurde bei 15 von 30 beobachtet (50%) Patienten mit Phlebotomie behandelt und in sechs von 39 (fünfzehn%) IBT-NR-Probanden (P = 0,002). “Außerdem, AST, ALT, und GGT-Serumspiegel waren nur bei phlebotomierten Patienten signifikant verringert (P ≤ 0,003) zum Zeitpunkt der zweiten Biopsie. " (Health-e-Iron Hinweis: Tisch 3 aus dieser Studie erscheint unten)


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In dieser Studie aus dem Jahr 2010 wurden 28 kaukasische Patienten mit chronischer Hepatitis C, die nicht auf die traditionelle antivirale Therapie angesprochen hatten (oder für diese ungeeignet waren), „durch Langzeitphlebotomie einem leichten Eisenmangel (Ferritin <oder = 70 ng / ml) unterzogen.“Die Phlebotomie zeigte ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil. Histologisch (Leberschaden)Besserung trat bei 12/28 phlebotomierten Patienten auf. Nur Männer reagierten auf eine PhlebotomieDie Forscher folgerten:Kaukasische männliche KHK-Patienten, die nicht auf eine antivirale Therapie mit geringer Eisenüberladung ansprechen, können von einem leichten Eisenmangel durch Langzeitphlebotomie profitieren. " (Health-E-Iron-Note; Tabelle 2 aus dieser Studie erscheint unten)

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Dies war eine Studie aus dem Jahr 2010, die von einem brasilianischen Forscherteam berichtet wurde chronische Hepatitis C (CHC), die die erhaltenen Ergebnisse mit dem Eisenstatus und den Krankheitsaktivitätsmarkern in Beziehung setzen. Zwei Gruppen (CHC-Patienten und Kontrollen) wurden untersucht. CHC-Patienten zeigten in einigen Parametern signifikant höhere Werte als die Kontrollgruppe: ALT,AST, GGT, Eisen, Ferritin, und Transferrinsättigung, sowie in tert.-Butylhydroperoxid initiierte Chemilumineszenz und Thiobarbitursäure reaktive Substanzen () sowie niedrigere Werte für den gesamten Radikalfänger-Antioxidans-Parameter (TRAP). TBARS zeigten eine signifikante Korrelation mit Serum-AST und mit Transferrinsättigung, während TRAP umgekehrt mit Serumalbumin korrelierte. Serumferritin korrelierte mit ALT und GGT, während Serumeisen dies mit GGT tat. "Abschließend, geringere antioxidative Kapazität, höhere Prooxidantienaktivität, und Eisenüberladung treten bei unbehandelten Patienten mit CHC auf. Diese stärkere oxidative Aktivität könnte eine wichtige Rolle bei der Pathogenese und Evolution von Hepatitis C und damit weiteren Untersuchungen spielen. "

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Dies war eine 2002 gemeldete Studie aus Japan. „Es gibt erhebliche Hinweise darauf, dass Eisen ein Risikofaktor für Leberschäden bei chronischer Hepatitis C ist. Die Phlebotomie verringert die ALT-Aktivität im Serum. Dieser Effekt kann sich mit der Erhaltungstherapie der Phlebotomie fortsetzen und zu einem langsameren Fortschreiten der Leberfibrose führen. " „Wir untersuchten die biochemischen Parameter und die Leberhistologie von Patienten mit chronischer Hepatitis C, die durch Erhaltungsphlebotomie behandelt wurden. Zur biochemischen Bewertung 25 Patienten wurden durch anfängliche Phlebotomie behandelt, um den Serumferritinspiegel auf 10 ng / ml oder weniger zu senken, und dann 5 Jahre lang mit Erhaltungsphlebotomie beobachtet, um den Eisenmangelzustand aufrechtzuerhalten. Zur histologischen Auswertung, Leberbiopsien wurden vor und nach dem Studienzeitraum bei 13 Patienten durchgeführt. Als histologische Kontrollen dienten 13 Patienten, die virologisch nicht auf Interferon allein reagierten und nach mehr als 3 Jahren eine zweite Leberbiopsie erhalten hatten. " Die Aminotransferase-Spiegel im Serum waren durch anfängliche Phlebotomie signifikant erniedrigt und blieben während des Untersuchungszeitraums auf den gleichen Spiegeln (p <0,05). Die Benotungswerte wurden in der Studiengruppe signifikant verbessert (p <0,05) und unverändert in den Kontrollen. Die Staging-Scores blieben in der Studiengruppe unverändert, waren jedoch in den Kontrollen erhöht (p <0,005). Das Fortschreiten der Krankheit war zwischen den beiden Gruppen signifikant unterschiedlich (p <0,05). Die Ermittler folgerten:Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine Phlebotomie mit Erhaltung den Serumaminotransferasespiegel senkt, verbessert die Leberentzündung, und unterdrückt das Fortschreiten der Leberfibrose bei chronischer Hepatitis C. "

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Die Ermittler in dieser 2010 veröffentlichten Studie aus Japan stellten zum ersten Mal fest: „Bei chronischer Hepatitis C, Eisen könnte eine wichtige Rolle als hepatotoxischer Co-Faktor spielen. Daher wurde die Venesektion, eine Standardbehandlung für Hämochromatose, als Alternative für Patienten vorgeschlagen, die schlecht auf eine antivirale Therapie ansprechen. Um unser Verständnis der Eisen-induzierten Hepatotoxizität zu verbessern, Wir verglichen die Reaktionen auf die Venesektion zwischen Patienten mit chronischer Hepatitis C und Patienten mit HFE-Hämochromatose. ""Vierzehn japanische Patienten mit chronischer Hepatitis C und acht italienische Patienten mit HFE-Hämochromatose wurden wiederholt mit einem Serumferritin-Endpunkt von 20 und 50 ng / ml veneseziert, beziehungsweise. Serum-Eisen-Indizes und Leberfunktionstests wurden in Blutproben von jedem Patienten vor und nach der Behandlung gemessen. Die Eisenvorräte des Körpers wurden anhand des entnommenen Blutvolumens berechnet. “Bei beiden Patienten mit Hepatitis und Hämochromatose, Serumferritin, Aminotransferase und Hepcidin 25 wurden nach Venenresektion reduziert. Die Aminotransferase-Aktivität im Serum, aber nicht der Serumferritinspiegel, prognostizierte eine wirksame Eisenentfernungsbehandlung. Die Hepcidin-Regulation war bei Hämochromatose-Patienten unangemessen niedrig eingestellt (11,1 ± 9,2 ng / ml), aber nicht so bei Hepatitis-Patienten (30,7 ± 14,5 ng / ml). Umgekehrt, Die geschätzten Eisenvorräte der Hämochromatose-Patienten betrugen 5.960 ± 2.750 mg, bei Hepatitispatienten waren es 730 ± 560 mg. Gemessen am Leberenzym-Reduktionsverhältnis, Patienten mit Hepatitis schienen empfindlicher auf Eisen-Hepatotoxizität zu reagieren als Patienten mit HämochromatoseDie Ermittler folgerten:Obwohl die Schwelle der Eisen-Hepatotoxizität und der Nutzen ihrer Entfernung zwischen Patienten mit chronischer Hepatitis C und Patienten mit HFE-Hämochromatose unterschiedlich sind, Venenschnitt ist eine gültige Behandlungsmethode, um die Aktivität von Lebererkrankungen bei beiden Erkrankungen zu reduzieren. " (Hinweis zu Health-e-Iron: Das wichtige Nebeneinander der Reaktion auf die Behandlung, gemessen anhand der Ferritinreduktion im Vergleich zur Verbesserung der Entzündung, zeigt die Unterschiede zwischen Hämochromatose- und Hepatitis-C-Patienten, wie sie von den Autoren in der vollständigen Veröffentlichung beschrieben wurden. Diese Unterschiede sind nachstehend dargestellt im Abbildungen 2 und 3 aus diesem Artikel.)

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Im 1998 Eine Gruppe finnischer Forscher “… testete die Hypothese, dass die Anreicherung von Eisen im Körper die Entwicklung von insulinabhängigem Diabetes vorhersagt. Wir verfolgten 1.038 zufällig ausgewählte Männer aus Ostfinnland im Alter von 42 bis 60 Jahren für vier Jahre. “„… Alle potenziellen Teilnehmer, die Diabetes hatten oder als Prädiabetiker hätten eingestuft werden können, wurden ausgeschlossen. “„ In einem logistischen Regressionsmodell, Männer mit hohen Vorräten an Eisenwaren 2,4-mal wahrscheinlicherDiabetes zu entwickeln als Männer mit geringeren Eisenvorräten. In einem Step-up-Modell, in dem die Basiskonzentrationen von Serumtriglyceriden und glykosylierten Proteinen als kontinuierliche Variablen angepasst wurden, betrug die Odds Ratio für die Entwicklung von Diabetes 2,5 (1,1 bis 6,0, P = 0,04). "Die Forscher folgerten:"Dies ist die erste Studie, die einen Zusammenhang zwischen Eisenspeichern und der Inzidenz von Diabetes zeigt. Unsere Daten stützen die Theorie, dass die Eisenspeicher erhöht werden, auch in dem Bereich, der nicht als mit Hämochromatose assoziiert angesehen wird,Beitrag zur Entwicklung von nicht insulinabhängigem Diabetes. "

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Das Ziel dieser spanischen Studie aus dem Jahr 2002Untersucht wurde die Insulinsensitivität und Insulinsekretion nach Blutabnahme bei Patienten mit hohem Ferritin-Typ-2-Diabetes, die randomisiert nach Blutabnahme (drei Phlebotomien (500 ml Blut) in 2-wöchigen Intervallen, Gruppe 1) oder Beobachtung (Gruppe 2) untersucht wurden 2). Die Insulinsekretion und -empfindlichkeit wurden zu Studienbeginn und 4 und 12 Monate danach getestet. “Die Forscher berichteten:„Wie erwartet nahmen Serumferritin, Transferrinsättigungsindex und Bluthämoglobin nach 4 Monaten nur bei Patienten, die Blut abnahmen, signifikant ab. Parallel dazu ändert sich, Blut HbA1c nahm nur bei Probanden der Gruppe 1 signifikant ab,…(und) AUCc-Peptid (ein Marker der gesamten Insulinsekretion) verringert nach Blutvergießen. Im Gegensatz dazu ist einerhöhen, ansteigenin Gruppe 2 Probanden nach 4 Monaten. ""Nach 4 Monaten war die Veränderung der Insulinsensitivität gegenüber dem Ausgangswert zwischen den beiden Gruppen signifikant unterschiedlich. ""Nach 12 Monaten waren die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen noch deutlicher… ”“In der Blutabnahmegruppe wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der Insulinsensitivität beobachtetnach 4 monaten,…mit 12 monaten;…im Gegensatz zu Probanden der Gruppe 2. " In Bezug auf die überschüssige Eisenspeicherung bei Patienten mit Diabetes kamen die Forscher zu dem Schluss, Für diese Patienten ist eine adäquate und sichere Therapie erforderlich, und Blut kann eine davon sein. " (Health-e-Iron Hinweis: Tabelle 2 und Abbildungen 1 und 2 aus dieser Studie erscheinen unten. Beachten Sie auch, dass die Phlebotomiebehandlung nur auf den ersten Monat der Studie beschränkt war.)


(18)

In einer zweiten Veröffentlichung von 2002, die von den Forschern der oben genannten Studie veröffentlicht wurde, stellten die Autoren fest: „In einer kürzlich durchgeführten Studie führte die Eisenchelation mit Deferoxamin zu einer Verbesserung der endothelialen Dysfunktion bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit. Wir haben die Hypothese getestet, dass eine Verringerung der zirkulierenden Eisenspeicher die vaskuläre Dysfunktion bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und einer erhöhten Serumferritinkonzentration verbessern könnte. “ „Insgesamt 28 männliche Patienten mit Typ-2-Diabetes mit Serumferritinwerten> 200 ng / ml… wurden randomisiert auf Eisenmangel (drei Extraktionen von 500 ml Blut in Intervallen von zwei Wochen; Gruppe 1A) oder auf Beobachtung (Gruppe 1B) untersucht.“ "Die beiden Gruppen von Patienten wurden auf Alter, BMI, pharmakologische Behandlung und chronische diabetische Komplikationen abgestimmt." „Die endothelabhängige Vasodilatation blieb bei beiden Patientengruppen im Wesentlichen unverändert. Im Gegensatz dazu verbesserte sich die durch Glyceryltrinitrat (GTN) induzierte Vasodilatation nach Eisenmangel signifikant (P = 0,006). Diese Veränderungen traten parallel zu einer Abnahme des Transferrinsättigungsindex und der HbA (1c) -Niveaus auf (-0,6%, P <0,05) nur bei Patienten der Gruppe 1A. Der beste Prädiktor für die Veränderungen der endothelunabhängigen Vasodilatation war die Veränderung der HbA (1c) -Spiegel. Veränderungen der endothelunabhängigen Vasodilatation korrelierten auch mit der Veränderung des Serumferritins (r = -0,45, P = 0,04). Nach 12 Monaten kehrten der Transferrinsättigungsindex und die GTN-induzierte Vasodilatation zu Werten zurück, die denen zu Studienbeginn in beiden Probandengruppen ähnlich waren. " Die Forscher folgerten:Der Eisenmangel verbessert die vaskuläre Dysfunktion bei Typ-2-Diabetikern mit hohen Ferritinkonzentrationen. Die Mechanismen, durch die diese Änderungen auftreten, sollten weiter untersucht werden. “ (Hinweis zu Health-e-Iron: Wie in der obigen Studie angegeben, waren Phlebotomiebehandlungen bei Patienten der Gruppe 1A nur auf den ersten Monat der Studie beschränkt. Tabelle 1 aus dieser Studie erscheint unten)

(19)

Der Einwand dieses Schreibens aus dem Jahr 2003, in dem die oben beschriebene Studie kommentiert wurde, lautete: "Die Beziehung zwischen Eisenvariablen und Glukosetoleranz, Insulinsensitivität und Betazellfunktion bei nicht-diabetischen Personen sollte analysiert werden."Der Serumferritinspiegel korrelierte positiv mit der 2-Stunden-Glucosekonzentration und negativ mit der Insulinsensitivität.Diese Assoziationen blieben statistisch signifikant … after transferrin saturation, Alter, Sex, Body Mass Index, waist-to-hip ratio, leukocyte count, and C-reactive protein level were included as covariates in a multivariate linear regression analysis. There was no significant correlation between serum ferritin concentration and either estimated (from the oral glucose tolerance test) or measured Beta-cell function ….”The researchers concluded, “It may become advisable to routinely screen for mildly elevated or even high-normal serum ferritin concentrations in the context of glucose intolerance. If prospective and interventional studies confirm an etiologic role of iron overload in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes, reduced dietary iron intake, especially in men and postmenopausal women (9) with additional risk factors for type 2 diabetes, would appear to be a logical consequence. In the future, actively lowering body iron stores may become a tool in preventing type 2 diabetes in selected subgroups. " (Health-e-Iron note: since this 2003 letter, a number of such “prospective and interventional studies” have been reported and are summarized on this page and in other sections of this website. The Figure from this study appears below)

Association Between Blood Donation Frequency, Antioxidant Enzymes and Lipid Peroxidation(no abstract) (20)

This 2008 Iranian research was based on reported findings that linked iron as a pro-oxidant cofactor to atherosclerosis progression and the hypothesis that, “Reduction of body iron stores secondary to blood donation has been hypothesized to reduce lipid peroxidation” The researchers divided 150 male volunteer blood donor subjects between 30 and 60 years of age into five groups according to annual frequency of blood donations. The researchers concluded, “The current findings demonstrate evidence of greater reduction of body iron stores, increase activity of SOD, decreased oxidative stress, and decrease lipid peroxidation in high frequency blood donors when compared with low frequency blood donors. " (Health-e-Iron note: Table 2 from this study appears below)

(21)

In this 2005 study from Spain, the researchers, “investigated the relationship between iron stores and insulin sensitivity, after controlling for known confounding factors, and compared insulin sensitivity between blood donors and individuals who had never donated blood (nondonors). In 181 men, insulin sensitivity and insulin secretion were evaluated through frequently sampled intravenous glucose tolerance tests with minimal model analysis. Men who donated blood between 6 months and 5 years before inclusion (n = 21) were carefully matched with nondonors (n = 66) for age, body mass index, waist-to-hip ratio, and cardiovascular risk profile, including blood lipids, blood pressure, and smoking status.” “Blood donors were classified as occasional donors (1 blood donation in the period 6 months to 5 years before the study; group 1) and frequent blood donors (at least 2 blood donations in the same period, median = 4 donations; group 2; Table 1). The number of blood donations correlated with insulin sensitivity (r = 0.28; P = 0.01; n = 87), and this association was more statistically significant when only blood donors were considered (r = 0.60; P = 0.003; n = 21). This result was mainly attributable to the men who had given at least 2 blood donations in the previous 6 months to 5 years. " Frequent blood donors (2-10 donations) had increased insulin sensitivity ( 3.42 (1.03) vs 2.45 (1.2) x 10(-4) x min(-1) x mIU/L; P = 0.04), decreased insulin secretion(186 (82) vs 401.7 (254) mIU/L x min; P <0.0001), and significantly lower iron stores (serum ferritin, 101.5 (74) vs 162 (100) microg/L; P = 0.017) than nondonors.” The researchers concluded, “Blood donation is simultaneously associated with increased insulin sensitivity and decreased iron stores. Stored iron seems to impact negatively on insulin action even in healthy people, and not just in classic pathologic conditions associated with iron overload (hemochromatosis and hemosiderosis). According to these observations, it is imperative that a definition of excessive iron stores in healthy people be formulated. " In Ergänzung, blood donation or phlebotomy may be indicated as adequate and safe therapy for prevention of type 2 diabetes among persons with high-normal serum ferritin. " (Health-e-Iron note: Figures 1 und 2 und Table 1 from this study appear below)

(22)

In this 2008 study from a voluntary donor blood bank in India, researchers reviewed the “iron status of regular voluntary donors who donated their blood at least twice in a year.” The study included 220 males and 30 females. “After investigation, 85 males and 56 females having haemoglobin (Hb) levels above 12.5 g/dl were selected as controls.” “Donors were divided into 50 blood donation categories. Majority of the donors in >50 donation category donated blood four times in a year, whereas the remaining donors donated two to three times per year.” A respective “Significant increase or decrease was observed in mean values of various haematological and iron parameters in donors who donated blood for >20 times (P < 0.001), compared to controls. " (Health-e-Iron note: this study was undertaken in a population with relatively low iron stores in non-blood donors (e.g. SF ~59 men; 39 women).  The researchers noted that frequent donation totaling more than ~20 times can cause iron deficiency and that in their population “there is a need to educate regular blood donors about iron deficiency.”)

(23)

In this U.S. study of blood donors reported in 2005, “Forty high-frequency voluntary blood donors (≥8 donations in past 2 years) and 42 low-frequency blood donors (1 to 2 donations in past 2 years) aged 50 to 75 years were randomly selected from American Red Cross of Connecticut blood donor records. Flow-mediated dilation in the brachial artery, serum markers of iron stores, vascular inflammation and oxidative stress, and cardiac risk factors were assessed in all subjects. Serum ferritin was significantly decreased in high-frequency blood donors when compared with low-frequency blood donors(median values 17 versus 52 ng/mL…, but hematocrit did not differ between groups. Flow-mediated dilation in the brachial artery was significantly greater in high-frequency donors when compared with low-frequency donors in univariate analysis and in multivariate analysis adjusting for cardiac risk factors and other potential confounders. The researchers concluded, “High-frequency blood donors had evidence of decreased body iron stores, decreased oxidative stress, and enhanced vascular function when compared with low-frequency donors. These findings support a potential link between blood donation and reduced cardiovascular risk that warrants further investigation in prospective outcome studies. " (Health-e-Iron note: Table 2 und Model 1 from this study appear below)

Model 1. Estimates of differences in flow-mediated dilation (absolute difference in units of % with 95% confidence intervals shown) between high-frequency blood donors and low-frequency blood donors for all subjects and in subgroups defined by median age in years, gender, presence of hyperlipidemia, use of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors (statins) and median C-reactive protein (CRP) levels in mg/dL.

(24)

In this 2001-reported study form California, the investigators reported, “the efficacy of insulin in stimulating whole-body glucose disposal (insulin sensitivity) was quantified using direct methodology in thirty lacto-ovo vegetarians and in thirty meat-eaters. All subjects were adult, lehnen (BMI <23 kg/m2), healthy and glucose tolerant. Lacto-ovo vegetarians were more insulin sensitive than meat-eaters, with a steady-state plasma glucose (mmol/l) of 4.1 (95 % CI 3.5, 5.0) v. 6.9 (95 % CI 5.2, 7.5; respectively. In addition, lacto-ovo vegetarians had lower body Fe stores, as indicated by a serum ferritin concentration (microg/l) of 35 (95 % CI 21, 49) compared with 72 (95 % CI 45, 100) for meat-eaters. To test whether or not Fe status might modulate insulin sensitivity, body Fe was lowered by phlebotomy in six male meat-eaters to levels similar to that seen in vegetarians, with a resultant approximately 40 % enhancement of insulin-mediated glucose disposal. Our results demonstrate that lacto-ovo vegetarians are more insulin sensitive and have lower Fe stores than meat-eaters. In addition, it seems that reduced insulin sensitivity in meat-eaters is amenable to improvement by reducing body Fe.” The investigators concluded,”The latter finding is in agreement with results from animal studies where, no matter how induced, Fe depletion consistently enhanced glucose disposal. " (Health-e-Iron note: Figures 1 & 2 from this study are below)

(25)

In this 2002 study, body iron stores were measured in 42 carbohydrate-intolerant patients (without hemochromatosis genotypes) with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and a serum iron saturation lower than 50%. Seventeen patient with higher than normal body iron stores were phlebotomized to bring their iron stores to a level of “near-iron deficiency (NID).” “…at NID, there was a 40%-55% improvement (P = 0.05-0.0001) of both fasting and glucose-stimulated plasma insulin concentrations, and near-normalization of serum alanine aminotransferase activity (from 61 +/- 5 to 32 +/- 2 IU/L; P < 0.001). The researchers concluded, These results reflect the insulin-sparing effect of iron depletion and indicate a key role of iron and in the pathogenesis of NAFLD. " (Health-e-Iron note: Tables #1, 2, und 3 from this study are available below along with Figures #2, 3 und 5)


(26)

In this 2012 paper this team of investigators, who are highly experienced in iron reduction, reported the following: “Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) is a common worldwide clinical and major public health problem affecting both adults and children in developed nations. Increased hepatic iron stores are observed in about one-third of adult NAFLD patients. Iron deposition may occur in parenchymal and/or non-parenchymal cells of the reticuloendothelial system (RES). Similar patterns of iron deposition have been associated with increased severity of other chronic liver diseases including HCV infection and dysmetabolic iron overload, suggesting there may be a common mechanism for hepatic iron deposition in these diseases. In NAFLD, iron may potentiate the onset and progression of disease by increasing oxidative stress and altering insulin signaling and lipid metabolism. The impact of iron in these processes may depend upon the sub-cellular location of iron deposition in hepatocytes or RES cells. Iron depletion therapy has shown efficacy at reducing serum aminotransferase levels and improving insulin sensitivity in subjects with NAFLD. "

(27)

The researchers in this 2001 study reiterated, “The association of hepatic iron overload with metabolic disorders has been coined as the insulin resistance-associated hepatic iron overload syndrome (IR-HIO). “Fifty-six IR-HIO patients were phlebotomized either weekly (n = 14) or bimonthly (n = 42) and compared with C282Y homozygotes (Classic hemochromatosis genotype) and with ten IR-HIO patients treated by a low calorie diet alone.” “When compared with C282Y homozygotes, IR-HIO patients had a similar amount of mobilized iron, but three-fold serum ferritin levels. The presenting symptoms (chronic fatigue and/or polyarthralgias) improved in 6/7 patients. Phlebotomies were well tolerated. In patients treated by a low calorie diet, serum ferritin levels remained stable. Mean serum ferritin levels were 519 ng/dL prior to phlebotomy and dropped to 80.5 ng/mL after treatments.The researcher concluded, “In IR-HIO patients, body iron stores are significantly increased,overestimated by serum ferritin, not modified by a low calorie diet, and safely removed by phlebotomies. Based on these data and on studies indicating that iron excess is associated with increased risk for hepatic fibrosis, cancer and cardiovascular disorders, venesection therapy can be recommended in IR-HIO patients. "

(28)

In 2004, this Italian research group, “evaluated the effect of venesections (phlebotomy) and restricted diet on iron and metabolic indices and liver function tests in patients with insulin-resistance hepatic iron overload (IR-HIO).” Patients were divided in three groups: patients without phlebotomy therapy, patients phlebotomized, and patients on dietary treatment. Patients were followed up for approximately 3 years. “In each group baseline and end-point levels of serum iron and metabolic indices, and liver function tests were compared…” “In the follow-up group, iron and metabolic indices did not change over time. Serum alanine aminotransferase, gamma-glutamyl transferase, cholesterol and triglycerides significantly decreased after iron depletion. Serum glucose, cholesterol, triglyceride, ferritin and liver function tests significantly decreased after dietary treatment.Transferrin saturation decreased below 20% during phlebotomy treatment in 52% of the patients.”The researchers concluded, our results show that IR-HIO patients had relatively low amount of iron overload that seems not to increase even after a long follow-up period. Both venesections and diet improved iron, metabolic and hepatic indices. Data suggest a relationship between hepatic iron overload and insulin resistance, and a role for both iron overload and insulin resistance in hepatocellular damage. "

(29)

The researchers who published this review in 2012 noted that, “Evidence has shown that increased ferritin levels are associated with the metabolic insulin resistance syndrome, and higher hepatic iron and fat content. Hyperferritinemia and iron stores have been associated with the severity of liver damage in NAFLD, and iron depletion reduced insulin resistance and liver enzymes.” “Recently, Kowdley et al (see next paper below) demonstrated in a multicenter study in 628 adult patients with NAFLD from the NAFLD-clinical research network database with central re-evaluation of liver histology and iron staining that the increased serum ferritin level is an independent predictor of liver damage in patients with NAFLD, and is useful to identify NAFLD patients at risk of non-alcoholic steatohepatitis and advanced fibrosis. These data indicate that incorporation of serum ferritin level may improve the performance of noninvasive scoring of liver damage in patients with NAFLD, and that iron depletion still represents an attractive therapeutic target to prevent the progression of liver damage in these patients.” “…the accumulated available evidence allows to validate the effect of iron depletion on the prevention of hepatic, metabolic and cardiovascular complications of NAFLD. " (Health-e-Iron note:Abbildung 1 from this study is below)

(30)

In this 2012 research from the U.S., the researchers noted, “Serum ferritin (SF) levels are commonly elevated in patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) because of systemic inflammation, increased iron stores, or both. The aim of this study was to examine the relationship between elevated SF and NAFLD severity. Demographic, clinical, histologic, laboratory, and anthropometric data were analyzed in 628 adult patients with NAFLD (age, ≥ 18 years) with biopsy-proven NAFLD and an SF measurement within 6 months of their liver biopsy. A threshold SF >1.5 × upper limit of normal (ULN) (i.e., >300 ng/mL in women and >450 ng/mL in men) was significantly associated with male sex, elevated serum alanine aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase, Eisen, transferrin-iron saturation, iron stain grade, and decreased platelets (P < 0.01). Histologic features of NAFLD were more severe among patients with SF >1.5 × ULN, including steatosis, Fibrose, hepatocellular ballooning, and diagnosis of NASH (P < 0.026). On multiple regression analysis, SF >1.5 × ULN was independently associated with advanced hepatic fibrosis (odds ratio(OR), 1.66; 95% confidence interval (CI), 1.05-2.62; P = 0.028) and increased NAFLD Activity Score(NAS) (OR, 1.99; 95% CI, 1.06-3.75; P = 0.033). CONCLUSIONS: A SF >1.5 × ULN is associated with hepatic iron deposition, a diagnosis of NASH, and worsened histologic activity and is an independent predictor of advanced hepatic fibrosis among patients with NAFLD. Furthermore, elevated SF is independently associated with higher NAS, even among patients without hepatic iron deposition. We conclude that SF is useful to identify NAFLD patients at risk for NASH and advanced fibrosis.” ” We suggest that SF, an inexpensive convenient clinical test, should be included in the laboratory evaluation of NAFLD patients. " (Health-e-Iron note: Tables 1 und 2 from this study appear below)


(31)

This 2003 reported research was preformed at the University of California-San Francisco. The researchers noted, “The present investigation was initiated zu bewerten ob a carbohydrate-restricted, low-iron-available, polyphenol-enriched (CR-LIPE) diet may delay and improve the outcome of diabetic nephropathy to a greater extent than standard protein restriction.” “To this aim, 191 diabetic patients, all with type 2 diabetes, were randomized to either CR-LIPE or standard protein restriction and the following outcomes monitored: doubling of serum creatinine, cumulative incidence of end-stage renal disease, and all cause mortality. Over a mean follow-up interval of 3.9 +/- 1.8 Jahre, serum creatinine concentration doubled in 19 patients on CR-LIPE(21%) and in 31 control subjects (39%) (P < 0.01). Renal replacement therapy or death occurred in 18 patients on CR-LIPE (20%) and in 31 control subjects (39%) (P < 0.01). These differences were independent from follow-up interval, sex, mean arterial blood pressure, HbA(1c), initial renal dysfunction, and angiotensin system inhibitor use. In conclusion, CR-LIPE was 40-50% more effective than standard protein restriction in improving renal and overall survival rates. " (Health-e-Iron note: Chart C from this study’s Abbildung 1 appears below. Note the significant reduction in serum ferritin achieved by a low-iron diet with iron absorption inhibitors.)

FIG. 1. Longitudinal changes of mean … serum ferritin (C) (Red line = Protein restricted diet; Blue line = Low-iron- available, polyphenol-enriched diet.

(32)

This 2002 study reported on iron reduction be phlebotomy on 31 carbohydrate-intolerant subjects with atherosclerosis. Iron levels were reduced to near-deficiency levels. “…a significant increase of HDL-cholesterol (p < 0.001) and reductions of blood pressure (p < 0.001), total and LDL-cholesterol (p < 0.001), Triglycerid (p < 0.001), fibrinogen (p < 0.001) and glucose and insulin responses to oral glucose loading (p < 0.001) were noted, while homocysteine plasma concentration remained unchanged. These effects were largely reversed by a 6-month period of Fe repletion with reinstitution of Fe sufficiency.” The researchers concluded, “…einlthough individuals at high risk for ASCVD (atherosclerosis) are not Fe (iron) -overloaded, they seem to benefit, metabolically and hemodynamically, from lowering of body Fe (iron) to levels commonly seen in premenopausal females. "

(33)

Dr. Jerome Sullivan and colleagues wrote the following in a letter to the editor regarding metabolic syndrome research reported in Japan. “Miyatake and colleagues found a close relation between metabolic syndrome and proteinuria in a Japanese population. We suggest that elevated body iron stores may have a role in this synergistic pathological association. Serum ferritin, a good indicator of iron stored in the body, has been reported to correlate both with components of metabolic syndrome  and overt proteinuria. The elevated levels of serum ferritin in patients with overt proteinuria could not be explained as an acute phase response. On the other hand, withdrawal of red meat (a rich source of heme iron) from the usual diet has been shown to reduce the urinary albumin excretion rate in patients with type 2 diabetes and proteinuria. Moreover, induction of near iron deficiency in carbohydrate intolerant subjects has been shown to improve insulin sensitivity and other cardiac risk factors. Another intervention study in type 2 diabetic patients with elevated ferritin levels demonstrated that even a lesser degree of iron removal by blood letting, resulting in 50% reduction of serum ferritin concentrations, improved glycemia, insulin sensitivity and vascular dysfunction. High iron stores should be considered as an adjunctive risk factor for the development of proteinuria in individuals with metabolic syndrome. Induction and maintenance of a state of iron depletion should be evaluated as a practical modality in the treatment of metabolic syndrome. "

(34)

The investigator in this 2003 study noted that, “previous evidence supports a role of iron in the pathogenesis of gout.” “The objective of the present study was to investigate whether or not iron removal may improve the outcome of gouty arthritis in humans…” Mean ferritin levels at baseline were 301 ng/mL ± 98 in 12 patients. Mean ferritin was reduced to 26 ng/mL ± 10 by quantitative phlebotomy. All patients were  with gouty arthritis. The protocol was aimed at maintaining body iron at near-iron deficiency (NID) levels (i.e. the lowest body iron store compatible with normal and therefore absence of anaemia).” “During maintenance of NID for 28 months, gouty attacks markedly diminished in every patient, from a cumulative amount of 48 and 53 attacks per year before (year -2, -1), to 32, 11 and 7 during induction (year 0) und Wartung (year +1, +2) of NID, respectively. During NID, attacks were also more often of milder severity.” The investigator concluded, “During a 28-month follow-up, maintenance of NID was found to be safe and beneficial in all patients, with effects ranging from a complete remission to a marked reduction of incidence and severity of gouty attacks. " (Health-e-Iron note: Table 1 und Figures 1 & 2 from this study are below)

(35)

This was a 2010 commentary on a study identifying the association of Gout with for all-cause and cardiovascular mortality independent of age, gender, metabolic syndrome and proteinuria. That abstract and the link to its full text paper to which this commentary was directed can be accessed . The authors of this commentary suggest, based on several lines of evidence, that gout is a disease of iron overload. Among several papers making the association of gout with cardiovascular disease and mortality, the authors cite the iron-reduction trial described in the study noted above. The authors concluded, Therefore, iron may represent an important biological link between gout and cardiovascular disease. "

(36)

In this 2010 study, “Two male first cousins with mild haemophilia A had baseline factor VIII levels of 12-15% and experienced bleeding requiring coagulation factor infusion therapy with trauma and surgical procedures. Both the patients with haemophilia A also had electrocardiographically documented symptomatic paroxysmal atrial fibrillation (PAF) for several years that had become resistant to pharmacological suppression.” The investigators that, “Remission of arrhythmias has been reported in patients with iron-overload syndromes.” “Calibrated reduction of iron stores by serial phlebotomy, avoiding iron deficiency, was followed by remission of symptomatic PAF in both cases.” The authors concluded, “Iron reduction may be an effective treatment for arrhythmias apart from the classic iron-overload syndromes and deserves further study particularly in patients with bleeding disorders who might be at risk for arrhythmias and other diseases of ageing. "

(37)

This 2012 review from Italy first notes, “In patients with metabolic syndrome, body iron overload exacerbates insulin resistance, impairment of glucose metabolism, endothelium dysfunction and coronary artery responses. Conversely, iron depletion is effective to ameliorate glucose metabolism and dysfunctional endothelium. Most of its effectiveness seems to occur through the amelioration of systemic and hepatic insulin resistance.” The authors describe the study directly below and the finding relative to hypertension in the context of the existing body of knowledge. They note that, “Michalsen et al. (see above study #7) demonstrated a dramatic improvement of blood pressure, serum glucose and lipids after removing 550 to 800 ml of blood in subjects with metabolic syndrome. This effect was apparently independent of changes in insulin resistance, in contrast to previous cross-sectional and cohort studies investigating the association between iron overload, insulin resistance and cardiovascular disease.” “Despite drawbacks in the study design, its findings may lead the way to investigations aimed at exploring iron-dependent regulatory mechanisms of vascular tone in healthy individuals and patients with metabolic disease, thus providing a rationale for novel preventive and therapeutic strategies to counteract hypertension.” “In conclusion, findings from Michalsen’s study give
new perspectives for prevention and treatment of the metabolic syndrome demonstrating that repeated phlebotomies
, a low-cost and minimally invasive technique, are effective in reducing blood pressure with a mechanism that is independent of insulin resistance. Routine phlebotomies in these patients may enormously reduce health care costs related to the epidemic metabolic syndrome and, wichtig, also contribute to increase the rate of blood donations. "

(38)

This was a 2010 study of lab rats reported in Japan. The researchers, “...examined the effect of iron depletion in a model of type 2 diabetes, Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF) rats. Age-matched Long-Evans Tokushima Otsuka (LETO) rats were used as Kontrollen for all experiments. Iron restriction was performed by eliminating iron in the diet from 15 wk of age or by phlebotomy. Phlebotomy was commenced at 29 wk of age by removing 4 and 3 ml of blood from the tail vein every week in OLETF and LETO rats, respectively.” “The plasma ferritin concentration was markedly higher in OLETF rats and decreased in iron-deficient (ID) diet and phlebotomy rats. Hemoglobin A(1c) (Hb A(1c)) was decreased significantly in OLETF rats fed the ID diet and in the phlebotomy group. Increased levels of triglycerides, glucose, free fatty acids, and total cholesterol were found in ID OLETF rats. Plasma, liver, and pancreas lipid peroxidation and hepatic superoxide production decreased in both groups. Pancreatic fibrosis and insulin levels improved in both groups of OLETF rats. Pancreatic levels of peroxisome proliferator-activated receptor-beta/delta (PPARbeta/delta) ligands and hypoxia-inducible factor (HIF)-1alpha were decreased significantly in OLETF rats. These factors were normalized in both rats fed ID and phlebotomy groups of OLETF rats. In conclusion, iron depletion improved diabetic complications by inhibition of oxidative stress and TGFbeta signal pathways and the maintenance of pancreatic PPARbeta/delta and HIF-1alpha pathways.

(39)

This research from Finland was reported in 1998. “Because high body iron stores have been suggested as a risk factor for acute myocardial infarction, donation of blood could theoretically reduce the risk by lowering body iron stores. For this reason, the authors tested the hypothesis that voluntary blood donation is associated with reduced risk of acute myocardial infarction in a prospective epidemiologic follow-up study in men from eastern Finland. The subjects are all participants of the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study. A cohort of 2,862 men aged 42-60 years were followed for an average of almost 9 years. One man (0.7%) out of 153 men who had donated blood in 24 months preceding the baseline examination experienced an acute myocardial infarction during 1984 to 1995, whereas 316 men (12.5%) of 2,529 non-blood donors had an acute myocardial infarction (p < 0.0001 for difference between proportions). In a Cox proportional hazards model adjusting for age, examination years and all other predictive coronary disease risk factors, blood donors had a 88% reduced risk (relative hazard = 0.12, 95% confidence interval 0.02-0.86, p = 0.035) of acute myocardial infarction, compared with non-blood donors. The researchers concluded, “These findings suggest that frequent blood loss through voluntary blood donations may be associated with a reduced risk of acute myocardial infarction in middle-aged men. " (Health-e-Iron note: Tables 1 – 4 from this paper are below)

(40)

Thia Austrian study was published in 2010. The investigators noted, “Iron overload may contribute to the pathogenesis of insulin resistance. We aimed to investigate the relationship among iron stores,liver transaminases and components of the metabolic syndrome in healthy teenagers in a cross-sectional study.” “We determined body mass index (BMI), waist-to-hip-ratio (WHR), Blutdruck, liver ultrasound, serum lipids, insulin, fasting glucose, liver transaminase levels, hsCRP, iron parameters in 325 of 341 (95.3%) students (234 men, 16.7 +/- 1.7 Jahre; 91 women, 16.5 +/- 1.7Jahre) of one single high school.” “In male students, BMI, WHR, systolic and diastolic Blutdruck, serum triglyceride levels und hsCRP were higher in the top sTfR/ferritin and ALT quartiles compared with the lowest quartiles (P < 0.01 for all parameters). In female students, sTfR/ferritin were not associated with antropomorphic cardiometabolic risk factors but with insulin resistance (HOMA-IR, P = 0.046). Moreover, ALT levels were independently related to BMI, waist and hip circumference, systolic blood pressure, serum triglyceride and insulin concentrations (P < 0.05 for all parameters) in female students.” The investigators concluded, “These results provide evidence for linkage among body iron stores, transaminase activity and the prevalence of cardiometabolic risk factors in apparently healthy, non-obese adolescents even within the range of normal laboratory and anthropomorphic values and suggest that iron stores should be investigated as a potentially modifiable risk factor in healthy teenagers. "

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