FER: DIABÈTE, SYNDROME MÉTABOLIQUE, MALADIE DU FOIE, STRESS OXYDATIF ET MORTALITÉ

FER: DIABÈTE, SYNDROME MÉTABOLIQUE, MALADIE DU FOIE, STRESS OXYDATIF ET MORTALITÉ
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Résistance à l'insuline: Fer, GGT et stress oxydatif

Comme dans d'autres pages de la bibliothèque scientifique, nous ne présentons pas un long récit sur chaque système corporel ou maladie affecté, mais résumons ou citons brièvement les points les plus pertinents à retenir et / ou les conclusions de la recherche tirés de chaque étude. Les titres des articles sont liés à des résumés archivés à la US National Library of Science. Les pages de notre bibliothèque scientifique sur le fer comprennent:

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Le texte intégral de cet article de 2007 fournit une bonne analyse complète du rôle du fer dans le diabète. Les auteurs introduisent leur discussion comme suit: «Dans cette revue, nous discutons de la rôle des tissus dans le fer et les réserves élevées de fer dans le corps jouent un rôle dans le diabète de type 2 et la pathogenèse de ses principales complications, notamment la néphropathie diabétique et les maladies cardiovasculaires. De plus, nous soulignons que la surcharge en fer n’est pas une condition préalable à la médiation du fer par le diabète ou ses complications. Important dans son est la disponibilité de fer dit catalytique ou de fer disponible pour participer à des réactions radicalaires. "(Note Health-e-Iron; Figure 1 de cet examen apparaît ci-dessous)

Figure 1—Les voies pathogènes du fer dans l'induction du diabète.

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Ce commentaire en texte intégral de 2007 sur l'examen ci-dessus ajoute une perspective importante à la discussion. Ce groupe de recherche a étudié 2 499 personnes et a confirmé que la ferritine était faible à modérée et élevée (15 à 400 ng / mL). Ils ont rapporté que La glycémie à jeun et le diabète sont apparus significativement plus souvent lorsque la GGT était élevée (particulièrement au-dessus de 36 I / U)(Note Health-e-Iron; les extraits des auteurs sont décrits comme suit dans cet extrait du texte intégral 🙂

Bien que les taux de prévalence des quartiles de ferritine aient régulièrement augmenté dans toutes les catégories de GIF / diabète (allant de 17 à 27% pour IFG et de 4 à 8% pour le diabète; P <0,0001), ces prévalences varient considérablement selon les quartiles GGT. À mesure que la GGT augmentait, les taux de prévalence des quartiles de ferritine dans les catégories IFG / diabète se renforçaient (P <0,001 pour l'interaction). Par exemple, dans le quartile inférieur GGT, les quartiles de ferritine n'étaient pas associés à l'IFG (allant de 12.7 à 14,5%) ou le diabète (de 1.2 à 1,5%), contrairement au plus haut quartile GGT, où les taux de prévalence allaient de 19,2 à 28,3% pour IFG et de 9,4 à 13,5% pour le diabète (P <0,01). Ces résultats sont restés significatifs même après ajustement pour le sexe, l’âge, les lipides et la hs-CRP. "

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Dans cette étude publiée en Chine en 2010, les chercheurs ont expliqué:étudier la relation entre la gamma-glutamyl transférase et la ferritine et leur interaction sur le risque de diabète de type 2. ”“ 436 hommes et 588 femmes ont été recrutés. Selon les niveaux de GGT et de ferritine, ils ont été divisés en trois groupes dans chaque sexe de chaque emplacement géologique (urbain ou rural), c'est-à-dire Groupe 1 (GGT et ferritine <valeurs médianes), Groupe 2 (seulement GGT ou ferritine ≥ valeurs médianes), et groupe 3 (GGT et ferritine ≥ valeurs médianes). Les rapports de cotes pour le DT2 du groupe 2-3 par rapport au groupe 1 ont été analysés par régressions logistiques multiples. Les résultats ont montré “(1) La prévalence des anomalies du glucose a augmenté dans les trois groupes de femmes. De manière correspondante,Niveaux de MDA (un produit de peroxydation lipidique) étaient également plus élevés dans le groupe 3 que les autres groupes. (2) La GGT et la ferritine étaient corrélées l'une après l'autre après contrôle de l'IMC. (3) le risque de DT2 était plus élevé dans le groupe 3 que dans le groupe 1 chez les femmes, qui était indépendant de l'âge, IMC, et antécédents familiaux T2D. Les chercheurs ont conclu:GGT et ferritine ont été corrélés, et a eu un effet synergique sur le risque de DT2 chez les femmes. Le mécanisme pourrait être impliqué dans l'augmentation du stress oxydatif. " (Health-e-Iron note: comme dans la recherche mentionnée dans l'article précédent, pour les femmes dont les taux de ferritine et de GGT sont supérieurs aux valeurs médianes, et après ajustement pour tenir compte des facteurs de risque de diabète connus, le risque de diabète était plus élevé que chez les femmes n'ayant que de la ferritine ou de la GGT au-dessus de la médiane, et significativement plus élevé que ceux sans ferritine ni GGT supérieurs à la médiane. La plupart des recherches sur le reste de cette page et dans nos autres pages de la bibliothèque scientifique portent sur la valeur prédictive indépendante de la ferritine ou de la GGT en ce qui concerne le diabète, les maladies cardiaques et autres maladies du vieillissement. Comme dans le cas de cette étude et de celle qui la précède, la valeur prédictive et le stress oxydatif est augmentée lorsque la ferritine et la GGT se situent dans les niveaux de normalité supérieure des populations appariées par sexe et par âge.)

Stress oxydatif dans le diabète sucré (pas de résumé) (4)

(Health-e-iron note: nous avons inclus ce manuscrit d'Égypte datant de 2008 et décrivant les marqueurs du stress oxydatif trouvés dans l'étude de 95 sujets en bonne santé (n = 20), de type 1 (n = 30) ou de type 2 ( n = 45) diabète.)

«L’augmentation du taux d’hémoglobine glycosylée a été observée chez les patients diabétiques et cette augmentation est directement proportionnelle au taux de glucose sanguin. Ceci suggère l’augmentation du stress oxydatif due à l’hyperglycémie.. ""Le glutathion réduit joue normalement le rôle de piégeur de radicaux intracellulaire… ""Une diminution marquée du taux de glutathion réduit est signalée dans le plasma des patients diabétiques.. ”L'auteur a conclu:“Les patients diabétiques subissent un stress oxydatif important par rapport au groupe contrôle. Le stress oxydatif est comparativement faible dans le NIDDM (diabète sucré non insulinodépendant) par rapport au DSID suggérant des différences métaboliques entre les deux types de diabète. La méthémoglobine est une mesure importante du stress oxydatif chez les patients diabétiques. Les paramètres biophysiques tels que la conductivité électrique, les dérivés de l'hémoglobine et le taux d'auto-oxydation de la molécule d'hémoglobine expliquent le stress oxydatif au niveau moléculaire. (Note Health-e-Iron: Figure 1de ce papier apparaît ci-dessous)

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En 2006, ces chercheurs ont rapporté une étude de 490 personnes grecques atteintes du syndrome métabolique. Ils ont déterminé queLes patients atteints du syndrome métabolique présentent une augmentation des réserves de fer dans l'organisme ainsi que des concentrations élevées d'enzymes hépatiques par rapport aux individus ne remplissant pas les critères permettant de diagnostiquer ce syndrome.. " Les chercheurs ont également noté que «…La concentration en ferritine était le principal déterminant de la gamma-glutamyltranspeptidase (GGT)niveaux. "Et conclu:"Nos données corroborent le rôle direct de l'augmentation du fer corporel dans la pathogenèse de la résistance à l'insuline., considérant que la surcharge en fer peut également contribuer au développement de caractéristiques spécifiques du syndrome métabolique, comme le foie gras. " (Note Health-e-Iron: Tableaux 2 et 6 de cette étude apparaissent ci-dessous. Ce tableau démontre la corrélation de la ferritine et de la GGT ainsi que de divers autres paramètres biochimiques et métaboliques.


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Dans cette étude réalisée en 2007 sur un groupe de 944 personnes en France et sur une période de six ans, les taux de ferritine et de transferrine étaient significativement associés au développement du syndrome métabolique. Les chercheurs ont noté, «Il s'agit de la première étude prospective associant la ferritine et la transferrine au syndrome métabolique et à ses composants. "Des valeurs plus élevées de marqueurs hépatiques, ALT et GGT, étaient significativement corrélés avec tous les deux ferritine et la transferrine (les exceptions étaient la transferrine associée à l'ALAT chez les femmes non ménopausées et la GGT chez les femmes ménopausées). " Les chances d'un syndrome métabolique défini par la FIL après 6 ans étaient plus de quatre fois supérieures lorsque les valeurs de ferritine et de transferrine étaient toutes deux supérieures au tertile supérieur spécifique du groupe., en comparaison avec les participants dont les deux paramètres sont inférieurs à ces seuils. Lorsque les deux marqueurs du métabolisme du fer sont élevés, l'incidence du syndrome métabolique est augmentée chez les hommes et les femmes préménopausées et postménopausées. " (Note Health-e-Iron: Tableau 1 & Figure 1 de cette étude apparaissent ci-dessous)

Health-e-Iron note: 2 autres études sur notre page (n ° 8 et n ° 24) couvrent le rôle de la GGT dans le diabète et le syndrome métabolique


Figure 1ORs ajustés -AGE-(IC à 95%) pour l'incidence de 6 ans du syndrome métabolique IDF définie selon la taux élevés de ferritine et de transferrine (au-dessus des tertiles supérieurs) (UNE), les taux de ferritine inférieurs et élevés de transferrine (B), les taux de ferritine élevés et les taux de transferrine inférieurs (C), et les taux de ferritine inférieurs et les taux de transferrine inférieurs (D). Les taux hauts et bas ont été définis en fonction des trois groupes: hommes, femmes non ménopausées et femmes ménopausées (DESIR).


(7)

En 2006, les données de l’étude française susmentionnée ont été analysées pour déterminer l’association du métabolisme de la ferritine et de la transferrine au glucose. Les enquêteurs ont déclaré que l'objectif était «déterminer, dans une cohorte d'hommes et de femmes, si la ferritine et la transferrine étaient associées au métabolisme du glucose et si elles prédisaient l'apparition de l'hyperglycémie (glycémie à jeun altérée ou diabète de type 2) après 3 ans de suivi. Les chercheurs ont conclu: «… La transferrine et la ferritine ont toutes deux été associées positivement à l'apparition d'anomalies du métabolisme du glucose dans une étude prospective. Ces résultats confortent l'hypothèse d'un rôle causal du métabolisme du fer dans l'apparition de l'insuline. résistance et diabète de type 2. " (Note Health-e-Iron; Figure 1 et Tableau 4 de cette étude apparaît ci-dessous)

Figure 1ORs -Standardized pour l'incidence de 3 ans de l'hyperglycémie (IFG ou le diabète de type 2) en fonction de biomarqueurs de fer de base et CRP (variables indépendantes) après ajustement pour tenir compte des concentrations âge de référence, BMI, WHR, et de glucose et d'insuline dans l'étude DESIR. (Toutes les variables indépendantes et les variables d'ajustement ont été incluses dans la même équation de régression logistique multiple.)

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Dans cette étude réalisée en 2011 sur plus de 12 000 personnes en Corée, les chercheurs ont déclaré: «Chez les sujets NFG (glucose à jeun normal), le OU (rapport de cotes) pour le syndrome métabolique dans le quatrième quartile de la concentration en ferritine était de 2,85 chez les hommes et 1,21chez les femmes. Chez les hommes, le OR a été atténué à 1,58… après ajustement pour l'IMC, les enzymes hépatiques et le hsCRP. L'augmentation des concentrations sériques de ferritine est associée à une résistance à l'insuline, à un diabète de type 2, à une glycémie à jeun et à un syndrome métabolique chez l'homme, mais uniquement à la IFG chez la femme. "Les chercheurs ont conclu:"Ces résultats suggèrent que la surcharge en fer est associée à la résistance à l'insuline chez les hommes, mais pas chez les femmes. "

(9)

Cette étude menée aux États-Unis auprès de 6 044 adultes (troisième enquête nationale d’examen de santé et de nutrition) a montré que les valeurs moyennes de la ferritine sérique chez les femmes préménopausées, les femmes ménopausées et les hommes 33,6, 93,4, et 139,9 ng / dL, respectivement. Le syndrome métabolique était plus fréquent chez les femmes présentant les taux les plus élevés de ferritine sérique chez les femmes non ménopausées (14,9 contre 6,4%, P = 0,002), femmes ménopausées (47,5 contre 28,2%, P <0,001), et les hommes (27,3 contre 13,8%, P <0,001). La résistance à l'insuline a également augmenté dans les quartiles de ferritine sérique chez les hommes et les femmes ménopausées et a persisté après ajustement en fonction de l'âge, race / ethnie, Protéine C-réactive, fumeur, consommation d'alcool, et IMC. "Les chercheurs ont conclu:"Les réserves de fer élevées étaient positivement associées à la prévalence du syndrome métabolique et à la résistance à l'insuline. " (Note Health-e-Iron; Tableau 1 & Figure 1 de cette étude apparaissent ci-dessous)


Figure 1– Taux de ferritine sérique moyens en fonction du nombre de composants du syndrome métabolique. Les valeurs moyennes géométriques de la ferritine sérique sont indiquées pour les femmes non ménopausées (barre noire), les femmes ménopausées (barre blanche) et les hommes (barre grise). Les barres d'erreur représentent l'IC supérieur à 95%. La tendance à la hausse des valeurs moyennes de ferritine dans les différentes catégories de composants du syndrome métabolique était significative pour les trois groupes (P <0,05).

(dix)

Une étude transversale réalisée en 2011 sur 6 311 adultes en Corée a montré que, Le diabète sucré était plus prévalent dans le quartile le plus élevé que dans le quartile le plus faible de concentrations sériques de ferritine chez les femmes et les hommes non ménopausés. " Et ils ont conclu: «…des concentrations sériques élevées de ferritine sont associées à un risque accru de syndrome métabolique et de diabète sucré dans un échantillon représentatif de la population sud-coréenne adulte. "

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Dans une autre étude coréenne réalisée en 2011 sur 1 691 femmes non ménopausées et 1 391 femmes ménopausées, les chercheurs ont rapporté: «Après ajustement pour l'âge; indice de masse corporelle; consommation d'alcool; antécédents de tabagisme; exercice; utilisation de l'hormonothérapie; les taux d'hémoglobine, d'aspartate aminotransférase et d'alanine aminotransférase; et ingestion de fer et d’énergie, une analyse de régression logistique multivariée a révélé que les femmes ménopausées présentant des taux de ferritine dans le troisième tertile (tiers supérieur) avaient un risque accru de syndrome métabolique (rapport de cotes, 1,62; IC à 95%, 1,04-2,81) par rapport aux femmes ménopausées dont les taux se situaient dans le premier quartile. Aucune association de ce type n'a été détectée chez les femmes non ménopausées. "Les chercheurs ont conclu:"L'augmentation des taux de ferritine peut être un facteur déterminant du syndrome métabolique chez les femmes ménopausées mais pas chez les femmes non ménopausées. "

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Dans cette étude italienne de 2005 sur 269 syndromes métaboliques et 210 sujets témoins, la ferritine chez les sujets atteints du syndrome métabolique était significativement plus élevée que chez les témoins. Les chercheurs ont conclu, Nos résultats suggèrent que la ferritine sérique pourrait être ajoutée à l'évaluation de routine des patients atteints du syndrome métabolique; cela aiderait à identifier un sous-groupe d'individus présentant un risque d'atteinte tissulaire liée au fer chez qui d'autres investigations peuvent être appropriées. Par conséquent, Résistance à l'insuline – Surcharge hépatique en fer (IR-HIO) peut être prévenu par une approche thérapeutique peu coûteuse telle que le traitement par phlébotomie. " (Note Health-e-Iron: remarque ci-dessous dans Tableau 1 de cette recherche que les sujets du syndrome métabolique avaient une ferritine de 124,0 ng / mL contre une ferritine de 82,7 ng / mL chez les témoins)


s (13)

Dans cette étude de 2008 sur une population de 110 femmes diabétiques du Koweït, les chercheurs ont trouvé une association de ferritine élevée avec le diabète, mais pas avec le syndrome métabolique.

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Dans une étude réalisée en 2006 sur 1 070 personnes en Allemagne, les chercheurs ont rapporté: «… une corrélation significative entre Sérum Ferritine (SF) et la présence de syndrome d'insulinorésistance (IRS) Dans une large population représentative. Les recherches ont conclu, Cette étude montre une corrélation significative entre SF et la présence de critères IRS dans une grande population représentative. Intéressant,la sévérité de l'IRS semble être associée à une augmentation des niveaux de SF suggérant un lien de causalité. " (Note Health-e-Iron: Figures 1 Et 3 de cette étude apparaissent ci-dessous)

Figure 1 Les taux sériques de ferritine chez les individus de sexe masculin (boîtes blanches) et de sexe féminin (boîtes grises) ont été discriminés en fonction de la présence ou de l'absence de critères de définition du syndrome de résistance à l'insuline (A – F). Les résultats sont représentés sous forme de boîtes à moustaches. Le haut et le bas de chaque case indiquent les 25ème et 75ème centiles. La ligne qui traverse la case est la médiane et les barres d'erreur correspondent aux 5ème et 95ème centiles. Les niveaux de signification ont été déterminés par le test U de Mann – Whitney et sont indiqués dans la figure.

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Dans cette vaste étude de population rapportée en 2007 et menée au Royaume-Uni, les sujets ont été suivis sur une période de 5 ans et plus. Les cas de diabète incident ont été examinés. Parmi 360 nouveaux cas de diabète, la ferritine sérique a mesuré la valeur initiale de l'étude était plus élevée chez les cas que chez les témoins (chez les hommes 96,6 vs 68,7 ng / mL) (chez les femmes 45,9 vs 34,8 ng / ml), qui indiquait un risque plus de 7 fois de diabète de type 2 d'apparition récente après ajustement sur l'âge, le sexe et l'IMC uniquement. Ajustements importants (y compris GGT)atténué le rapport de cotes à 3,2. "Les chercheurs ont conclu:"La ferritine sérique est un facteur prédictif important et indépendant du développement du diabète. Cette découverte pourrait avoir des implications importantes pour la compréhension de l’étiologie du diabète.. " (Note Health-e-Iron: Table 3 et Figure 1de cette étude apparaissent ci-dessous. Dans cette étude, comme généralement observé dans les autres études sur ce site web, GGT en corrélation très forte avec la ferritine)

Fig. 1 Rapports de cotes et IC à 95% pour l'association de la ferritine cliniquement élevée (groupe 5) et de la ferritine dans la fourchette normale (groupes 1 à 4) avec le diabète incident chez les hommes et les femmes, avec un ajustement pour les facteurs énoncés (décrits dans les méthodes). FH, antécédents familiaux; LFT, tests de la fonction hépatique (ALT et GGT)

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Comme dans l'étude décrite ci-dessus, il s'agit d'une étude rapportée en 2012 issue de la grande enquête épidémiologique EPIC menée en Europe. «Le but de cette étude était d'examiner de manière prospective l'association entre les réserves de fer dans le corps et le risque de diabète de type 2.» «Nous avons conçu une étude de cohorte sur 27 548 personnes dans le cadre de l'enquête prospective européenne sur le cancer et la nutrition (EPIC) basée sur la population. -Étude de Potsdam. En 7 ans de suivi, 849 cas incidents de diabète de type 2 ont été identifiés. Parmi ceux-ci, 607 restants pour les analyses après exclusion des participants pour lesquels des données étaient manquantes ou des taux de glucose anormaux au départ. Une sous-cohorte de 2,500 individus ont été sélectionnés au hasard dans la cohorte complète, comprenant 1,969 personnes après application des mêmes critères d'exclusion. ""Après ajustement pour l'âge, sexe, IMC, tour de taille, activité sportive, aller à vélo,éducation, activité professionnelle, habitude de fumer, consommation d'alcool et taux circulants de γ-glutamyltransférase (GGT), alanine aminotransférase (ALT), Fetuin-A, protéine C-réactive de haute sensibilité, adiponectine, HDL-cholestérol et triacylglycérol, des concentrations sériques de ferritine plus élevées étaient associées à un risque plus élevé de diabète de type 2 (RR dans le quintile le plus élevé vs le plus bas, 1,73; IC 95% 1,15, 2,61; p (tendance) = 0,002). ”Les enquêteurs ont conclu:“Des taux élevés de ferritine sont associés à un risque plus élevé de diabète de type 2 indépendamment des facteurs de risque de diabète établis et de toute une gamme de biomarqueurs du diabète. alors que les concentrations solubles de récepteurs de transferrine ne sont pas liées au risque. Ces résultats corroborent l'hypothèse voulant que les réserves de fer plus élevées que le niveau d'hémochromatose soient associées au risque de diabète de type 2. " (Health-e-Iron note: dans le texte intégral, les auteurs notent que “… ajustement pour GGT ALT tendait à avoir le plus fort effet d'atténuer le risque d'association de ferritine avec le risque de diabète… ». La forte interaction de la GGT et des réserves de fer est rapportée dans plusieurs autres études sur ce site Web. Le risque relatif d’élévation de la ferritine sérique chez Tableau 3 de cette étude apparaît ci-dessous)

Modèle 1 est ajusté en fonction de l'âge, du sexe, de l'IMC, du tour de taille, de l'activité sportive, du vélo, de l'éducation, de l'activité professionnelle, du tabagisme et de la consommation d'alcool
Modèle 2 est ajusté pour les facteurs des modèles 1 et GGT, ALT, fétuine-A, hs-CRP, adiponectine, HDL-cholestérol et triacylglycérol

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Cette étude a été rapportée par les Centers for Disease Control and Prevention en 1999. Les enquêteurs ont examiné l’association entre la concentration sérique de ferritine et le risque de diabète. «Nous avons examiné les associations transversales entre la concentration de ferritine, l'état de tolérance au glucose et les concentrations d'insuline, de glucose et d'hémoglobine glycosylée chez 9 486 adultes américains âgés de 20 ans ou plus à partir de la troisième enquête nationale de santé et de nutrition (1988-1994). . ”“ Après ajustement en fonction de l'âge, du sexe, de l'appartenance ethnique, de l'éducation, de l'IMC, de la consommation d'alcool, de la concentration d'alanine aminotransférase, de la concentration de la protéine C-réactive et de la séance d'examen suivie, et après la dichotomisation de la concentration de ferritine en < 300 and > ou = 300 microgrammes / l pour les hommes et < 150 and > ou = 150 microgrammes / l pour les femmes, les rapports de cotes pour le diabète nouvellement diagnostiqué étaient de 4,94 (IC 95% 3,05-8,01) pour les hommes et 3,61 (2,01-6,48) pour femme. Le risque accru de diabète nouvellement diagnostiqué était concentré chez les participants présentant une saturation en transferrine <45%. Tous les coefficients de régression linéaire multiple entre la concentration de ferritine et la concentration d'insuline, glucose, et hémoglobine glycosylée étaient positifs et significatifs pour les hommes et les femmes. "Les enquêteurs ont conclu," "Une concentration sérique élevée de ferritine était associée à un risque accru de diabète. Nous n'avons pas réussi à éliminer de manière concluante la possibilité que l'association observée reflète une inflammation plutôt qu'un excès de réserves de fer dans le corps.. " (Health-e-iron note: Cette étude a été publiée en 1999. Des études plus récentes publiées sur cette page et sur notre page ont montré que l'état de transferrine relativement normale associée à une ferritine élevée correspond à une combinaison de surcharge en fer modérée accompagnée d'inflammation. Cette combinaison de facteurs a été décrite dans d’autres affections, notamment l’hépatopathie non alcoolique (NAFLD), la stéatohépatite non alcoolique (NASH) et la surcharge en fer hépatique résistant à l’insuline (IR-HIO). fibrose.La maladie répond bien à la réduction du fer par la phlébotomie et / ou à des modifications diététiques, y compris des restrictions sur l’apport en fer. Tableau 2 de ce papier apparaît ci-dessous)


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Dans cette étude rapportée en 2007 sur le diabète de type 2 sur incident, les chercheurs ont recruté des participants de quatre centres cliniques aux États-Unis ».Après ajustement pour l'âge, le sexe, statut ménopausique, appartenance ethnique, centre,fumeur, et consommation d'alcool, le ratio de risque pour le diabète, comparant le cinquième quintile de ferritine au premier quintile, était de 1,74 (Intervalle de confiance à 95%: 1,14, 2,65; tendance-p <0,001). Après ajustement supplémentaire pour l'indice de masse corporelle et les composants du syndrome métabolique, le ratio de risque était de 0,81 (Intervalle de confiance à 95%: 0,49, 1,34; tendance-p = 0,87). "" Les chercheurs ont conclu, "D'un point de vue causal, tvoici deux interprétations alternatives de ces résultats. Stocks de fer surélevés, reflété dans les taux plasmatiques élevés de ferritine, peut induire des anomalies métaboliques de base qui entraînent finalement un diabète. Alternativement, ferritine élevée peut être juste l'une des nombreuses anomalies métaboliques liées au processus sous-jacent qui conduit finalement au diabète, plutôt qu'un facteur causal du diabète. " (Remarque de Health-e-Iron: plusieurs autres études plus récentes sur ce site Web confirment le rôle causal des réserves de fer élevées)

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Cette étude de 2009 était basée sur «une étude longitudinale de population d'environ 6 600 Danois dans un modèle de contrôle de cas imbriqué dont le résultat principal était une conversion sur cinq ans en diabète de type 2. Les sujets non diabétiques, âgés de ≥ 39 ans, présentant un IMC supérieur ou égal à 25 kg / m (2) au départ ont été sélectionnés. ""Un modèle utilisant six biomarqueurs (adiponectine, Protéine C-réactive, ferritine, récepteur A de l'interleukine-2, glucose, et l'insuline) a été développé pour évaluer le risque de développer un diabète de type 2 sur 5 ans pour un individu. "Les chercheurs ont expliqué ce qui suit pour choisir la ferritine comme l’un des biomarqueurs,"Les six biomarqueurs sélectionnés pour ce modèle DRS sont impliqués dans diverses voies biologiques. La ferritine sert d'antioxydant en liant l'excès de fer, taux élevé de ferritine sérique est un facteur de risque bien établi pour le futur diabète de type 2. L’équipe de recherche a conclu:Un modèle incorporant six biomarqueurs circulants fournit une estimation objective et quantitative du risque de développer un diabète de type 2 à 5 ans, fonctionne mieux que les indicateurs de risque simples et un modèle clinique non invasif et offre une meilleure stratification que le glucose plasmatique à jeun. " (Note Health-e-Iron: Figure 3de cet article apparaît ci-dessous)

Figure 3-Performance du DRS et du FPG dans la sous-population à risque Inter99 définie par un IMC ≥ 25 kg / m2 et un âge ≥ 39 ans. Les régions verte, jaune et rose correspondent aux strates à risque faible, moyen et élevé, respectivement. Les résultats de l’étude ont été ajustés selon la loi de Bayes afin de refléter l’incidence observée sur une période de 5 ans de 5,7% parmi les 3 032 personnes à risque dans Inter99 (A). Sur l’axe de gauche, le risque absolu est indiqué et le risque relatif est indiqué sur l’axe de droite. ——, relation entre le risque et la prévision du SRD; ······, IC moyens supérieurs et inférieurs à 95% du risque, estimés à partir de l'ESM des prédictions de risque individuel de l'étude; Δ, déciles de la population d’étude ajustée. La fraction moyenne observée convertie est représentée en fonction du DRS moyen. L'Annexe C, en ligne, fournit des informations détaillées sur l'évolution de cette courbe de risque. Stratification de la sous-population à risque Inter99 par statut glycémique à jeun (B) et par strate de risque DRS (C). NFG, glucose à jeun normal (≤100 mg / dl); IFG, glycémie à jeun altérée (> 100 mg / dl).

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«Cette étude rapportée en 2004 avait été conçue dans le cadre d’une étude cas-témoins et avait été intégrée à l’étude sur la santé des infirmières et infirmiers, une enquête prospective ouverte en 1976 qui visait à étudier les caractéristiques étiologiques des cardiopathies, du cancer et d’autres maladies graves sur 121 700 femmes enregistrées. infirmières âgées de 30 à 55 ans au départ. "La ferritine était significativement plus élevée chez les femmes ayant développé un diabète de type 2 que chez les témoins (109 vs 71 ng / mL). Après ajustement pour les facteurs de risque connus, le risque relatif de développer un diabète par rapport au quintile le plus bas (1/5) de la ferritine était de 1,09, 1,26, 1,30 et 2,68. Les chercheurs ont conclu:Des réserves de fer plus élevées (reflétées par une concentration élevée de ferritine et un rapport moins élevé de récepteurs de la transferrine à la ferritine) sont associées à un risque accru de diabète de type 2 chez les femmes en bonne santé, indépendamment des facteurs de risque de diabète connus.. "(Note Health-e-Iron: Tableau 2 et Figures 1 et 2 de cette étude apparaissent ci-dessous)



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Dans cette étude iranienne de 2010, la ferritine sérique a été mesurée chez 128 femmes enceintes (64 femmes atteintes de diabète gestationnel et 64 témoins du même âge). La ferritine sérique était plus élevée chez les femmes atteintes de diabète gestationnel que chez les témoins (112 vs 65 ng / ml). “Réserves de fer plus élevéessont associés à un risque accru de diabète de type 2 chez les femmes en bonne santé, indépendamment des facteurs de risque de diabète connus. "Les chercheurs ont conclu:"Des concentrations sériques élevées de ferritine au milieu de la grossesse sont associées à un risque accru de GD, indépendamment de la protéine C-réactive et de l'indice de masse corporelle. Les taux de ferritine dans la GDM ne peuvent pas être utilisés comme un indicateur pour prédire la concentration de glucose ultérieure dans le test de tolérance au glucose oral au début du post-partum. "

(22)

Cette étude de 2011 a été rapportée par des chercheurs de la Division d'épidémiologie, de statistique et de prévention des National Institutes of Health. «L’étude en cours a pour but de déterminer si un apport de fer avant la grossesse est associé au risque de diabète sucré de diabète sucré.» «Une étude prospective a été menée auprès de 13 475 femmes ayant déclaré une grossesse unique entre 1991 et 2001 dans le cadre de l’étude II sur les infirmières et les infirmiers. . Un total de 867 cas incidents de GDM ont été signalés. La régression logistique groupée a été utilisée pour estimer le risque relatif (GD) de GD par quintiles d’apport en fer, en tenant compte des facteurs de risque alimentaires et non alimentaires. ""L’apport alimentaire en fer hémique était positivement et significativement associé au risque de diabète gestationnel. Après ajustement pour l'âge, IMC, et autres facteurs de risque, Les RR (IC 95%) 1,0 sur les quintiles croissants de fer hémique (référence), 1.11 (0,87-1,43), 1,31 (1,03-1,68), 1,51 (1,17-1,93), et 1,58 (1,21-2,08), respectivement (P pour tendance linéaire 0,0001). Le RR ajusté multivarié pour GDM associé à chaque augmentation de consommation de 0,5 mg par jour était de 1,22 (1,10-1,36). Aucune association significative n'a été observée entre la consommation alimentaire totale, nonheme, ou apport en fer supplémentaire et risque de GDM. "Les chercheurs ont conclu:"Ces résultats suggèrent qu'une consommation plus élevée de fer hémique alimentaire avant la grossesse est associée à un risque accru de GD. "

(23)

Cette étude de 2011 était similaire à celle présentée ci-dessus. Des chercheurs suédois «ont étudié les associations entre l'apport en fer chez les mères avant et pendant la grossesse et le début de la grossesse avec le risque de diabète gestationnel ultérieur.» «Nous avons mené une étude de cohorte prospective sur 3 158 femmes enceintes. Un questionnaire de fréquence alimentaire a été utilisé pour évaluer le régime alimentaire de la mère. Des modèles de régression linéaire généralisés multivariés ont été utilisés pour dériver des estimations des risques relatifs (RR) et des IC à 95%. ""Environ 5,0% de la cohorte a développé un DSG (n = 158). La prise de fer hémique était associée de manière positive et significative au risque de diabète gestationnel (Ptrend = 0,04). Après ajustement pour les facteurs de confusion, les femmes signalant les niveaux les plus élevés d'apport en fer hémique (≥ 1,52 vs <0,48 mg par jour) a connu un risque GDM multiplié par 3,31 (IC à 95% 1,02-10,72). Dans les modèles totalement ajustés, nous avons noté qu'une augmentation de 1 mg par jour du fer hémique était associée à une augmentation de 51% du risque de diabète gestationnel. (RR 1.51 (IC 95%: 0,99-2,36)). Le fer non hémique était inversement, bien que non statistiquement significatif, associé au risque de diabète gestationnel… "Les chercheurs ont conclu:"Des niveaux élevés d’apport en fer hémique dans le régime alimentaire pendant la période préconceptionnelle et au début de la grossesse peuvent être associés à un risque accru de DG.. Les associations entre le risque de diabète gestationnel et l’apport alimentaire en fer non hémique sont moins claires… "

(24)

(Health-e-Iron note: il s'agit d'un éditorial de 2011 couvrant les constatations décrites dans les deux articles précédents. Le texte d'une page fournit une description bonne et actuelle des processus biochimiques sous-jacents au rôle du fer dans le diabète.L’importance du fer dans les processus biologiques dépend de sa capacité (du fer) à passer de façon réversible entre ses états d’oxydation ferreux et ferrique.. Cette propriété précise, ce qui est essentiel pour ses fonctions, rend aussi très dangereux, parce que le fer libre peut catalyser la formation de radicaux libres pouvant endommager la cellule. Ainsi, d'un point de vue physiopathologique, il est important de mesurer les gisements de fer constitués de formes chimiques pouvant participer au cycle redox, souvent appelé fer catalytique ou labile. ")

Association entre le statut en fer et la peroxydation lipidique chez les femmes obèses et non obèses (pas de résumé) (25)

Dans une autre étude iranienne réalisée en 2008, on a obtenu des mesures de ferritine sérique chez 25 femmes obstruées menstruées et 25 femmes non obèses jumelées pour leur âge. La ferritine sérique et les marqueurs de la peroxydation lipidique étaient significativement plus élevés chez les femmes obèses. Les chercheurs ont suggéré, "…les femmes obèses ayant leurs règles ont peu de risques d'épuiser les réserves de fer et, par conséquent, une augmentation du fer dans l'organisme augmente le risque de maladie coronarienne en favorisant la peroxydation des lipides. Par conséquent, les programmes d’enrichissement en fer peuvent être indésirables pour ces sujets.. " (Note Health-e-Iron: Tableau 3de cette étude apparaît ci-dessous)

(26)

Ce rapport a été publié en 2008. Les chercheurs ont d’abord noté:gymnastique cardio-respiratoire (CRF) et activité physique (PENNSYLVANIE) sont inversement liés à la survenue de diabète de type 2 (T2D). Les deux jouent un rôle important dans la réduction de la concentration sérique de ferritine (SF). L'augmentation de la concentration de SF est considérée comme un facteur contribuant au développement du DT2.. " Les chercheurs "Ont enquêté sur 5 512 participants adultes inscrits à l'étude longitudinale du Centre d'aérobic (ACLS) entre 1995 et 2001. Les sujets ont subi un examen médical complet et une évaluation SF, et ont fait l'objet d'un suivi. jusqu'à l'apparition du diabète, mort, ou la date butoir de novembre 2007. " … "La concentration de SF était significativement plus élevée chez les hommes que chez les femmes (148,5 +/- 104,7 ng / ml vs. 52,2 +/- 45,9 ng / ml) et était inversement associé aux niveaux de CRF. Dans le groupe CRF élevé, 32,7% des participants avaient une faible concentration de SF alors que seulement 16,8% des participants avaient un niveau de concentration élevé. Après ajustement pour les facteurs de confusion potentiels, Les participants masculins du quartile le plus élevé de SF avaient un facteur 1,7 (HR: 1,67IC 95%: 1,05, 2,66; Tendance p = 0,027) risque accru de développer un DT2 par rapport à ceux du groupe du quartile SF inférieur. Conclusion: Une concentration plus faible en SF était associée à un risque plus faible de développer un DT2 chez les personnes participant régulièrement au CRF. Les chercheurs ont conclu:Based on these results clinicians and public health professionals should promote regular physical activity or fitness to reduce the incidence of T2Det, physicians should measure SF concentrations so as to assess the individual’s potential for developing T2D. "(Health-e-Iron note: Figure 1 from this study appears below. Also, Health-e-Iron concurs with the recommendation that regular fitness activities will lower serum ferritin, but suggests that in conjunction with a fitness routine, participants should consider blood donation or therapeutic phlebotomy as an effective way to more quickly reduce and maintain optimal ferritin levels. Unfortunately, not many people who commit to a regular fitness routine are able to maintain it for more than a relatively short period of months or years. Long-term success might be more achievable through blood donation or phlebotomy.

Figure 1. Cumulative incidence rate of type 2 diabetes for men. The figure shows the incidence rate of diabetes for male study participants in the four serum ferritin (SF) level quartiles. Higher SF levels were significantly associated with a higher diabetes rate. p = 0.023.

(27)

In 2008 these researchers examined the expression of iron transport molecules in NAFLD patients with or without iron overload, in hemochromatosis patients and in controls. They concluded that, “Iron accumulation in NAFLD may result from an impaired iron export due to down-regulation of ferroportin and ineffective hepatic iron sensing, as indicated by low hemojuvelin expression. "(Health-e-Iron note: Table 1 from this paper appears below. Note that the subjects with hereditary hemochromatosis (HH) have significantly higher ferritin and transferrin saturation levels than the subjects with NAFLD and high iron. HH patients are not protected from high levels of iron, yet they generally do not load macrophage iron and tend to have significantly lower levels of triglycerides and LDL cholesterol. This is believed to be a reason why many HH patients do not express disease symptoms while individuals with much lower iron levels incur symptoms and diseases)

(28)

This 2003 review further differentiates iron loading in NAFLD patients from that observed in hemochromatosis patients, and discusses findings that patients with chronic hepatitis and the C282Y hemochromatosis genotypeare more likely to suffer from advanced hepatic fibrosis or cirrhosis and to do so at younger ages.” and, “A role for modest iron overload in increasing severity of alcohol-induced liver disease has been well established from results of experimental studies. However, it is currently unresolved whether mild-to-moderate hepatic iron deposition or heterozygosity for the C282Y mutation plays a role in human alcoholic liver disease or in nonalcoholic fatty liver disease or nonalcoholic steatohepatitis.” However (again as of 2003), “There is persuasive evidence that iron reduction decreases insulin resistance, and it likely also decreases oxidative stress, two key pathogenic features of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis.(Health-e-Iron note: substantial additional evidence of the benefits of iron reduction exists today and are discussed on our  page and elsewhere on this web site.)

(29)

This is an early study (2000) that explores insulin resistance in NASH and the role of iron. At that time it was noted that, “Excess hepatic iron may occur in insulin resistance-associated iron overload (IRHIO), characterized by hyperferritinemia with normal to mild increases in transferrin saturation. Although patients with IRHIO have a high prevalence of Insulin Resistance-related metabolic disorders, the relationship of IRHIO to NASH is unclear.”(Health-e-Iron note: Over the last decade the clarity of this relationship has improved significantly)

(30)

In this 2011 investigation reported in the U.K., the researchers noted, “No specific laboratory/imaging technique exists either to diagnose NASH or to select patients for liver biopsy.” “We evaluated serum ferritin and the features of metabolic syndrome with respect to histological inflammation and/or fibrosis in NAFLD patients. One hundred and eleven patients: median age 52.6, 64 males, obesity 62, diabetes mellitus (DM) 58, arterial hypertension 26 and  40%.” The investigation reported, “40.7% had fatty liver, 30.6% had borderline NASH, 28.7% had NASH and 11% had cirrhosis. Multivariate regression showed that diabetes, serum ferritin concentrations, body mass index (BMI) and AST were independently associated with NASH.” The researchers concluded, “Serum ferritin concentrations and BMI are strongly associated with fibrosis, portal and lobular inflammation in NAFLD patients. Both ferritin and BMI are potential discriminant markers to select patients for liver biopsy and are associated with inflammation and fibrosis. " (Health-e-Iron note: Table 5 from this paper appears below. Not below that subjects more advanced fibrosis or cirrhosis had significantly higher ferritin (377 ng/mL) versus subjects with mild or no fibrosis (117 ng/mL).)

(31)

This 2009 research was reported in a study of 38 NASH patients, compared to 24 with simple steatosis (fatty liver) and 10 health subjects. The researchers found that, “…hepatic oxidatively generated damage to DNA tightly correlate each other in NASH patients, suggesting that these three factors may play an important role in the pathogenesis of NASH.” The researchers concluded, “Simple and inexpensive therapies, such as phlebotomy and iron–restricted diet, may be emerging as effective treatment options, which may lead to reduction of hepatocellular carcinoma incidence in NASH patients. "


(32)

In this 2009 study, the researchers measured and compared markers of hepatic oxidative stress in 38 patients with non-alcoholic steatohepatitis (NASH), 24 simple steatosis (NAFLD or fatty liver disease) and 10 healthy subjects.Oxidative stress was significantly higher in NASH patients than in those with NAFLD, and was related to iron overload, glucose-insulin metabolic abnormalities, and severity of disease. Iron reduction using phlebotomy significantly reduced oxidative stress in NASH patients and resulted in concomitant reduction in liver serum transferase. The authors concluded, “…iron overload may play an important role in the pathogenesis of NASH by generating oxidative DNA damage and iron reduction therapy may reduce hepatocellular carcinoma incidence in patients with NASH(Health-e-Iron note; this study also appears in the  Library Figures 2 et 3 from this study appear below)


(33)

This 1999 study done in France characterized insulin resistance associated with hepatic iron overload. The researchers noted a significant greater number people with a hemochromatosis genotype were affected, and concluded, “…patients with unexplained hepatic iron overload are characterized by a mild to moderate iron burden and the nearly constant association of an insulin resistance syndrome irrespective of liver damage. "

(34)

in 2009 this group of researchers from Japan reviewed the role of hepatic iron in NASH and suggested,”Iron reduction therapy such as phlebotomy or dietary iron restriction may be promising in patients with NASH/NAFLD to reduce insulin resistance as well as serum transaminase activities. " (Health-e-Iron note: Figure 1 from this review appears below)

Figure 1 Possible mechanisms of hepatic iron deposition and pathogenetic roles of iron in nonalcoholic steatohepatitis/nonalcoholic fatty liver disease. AAT, alpha 1-antitrypsin; FP-1, ferroporitn-1; H. pylori, Helicobacter pylori; RBC, red blood cell; ROS, reactive oxygen species; TfR, transferrin receptor; TNF-α, tumor necrosis factor-α.

(35)

In this 2008-reported, large population based survey conducted in Beijing and Shanghai, 3,289 participants aged 50-70 years were examined for fasting plasma ferritin, glucose, insulin, lipid profile, glycohemoglobin, inflammatory markers, adipokines; and dietary profile were collected. “Median ferritin concentrations were 155.7 ng/mL for men and 111.9 ng/mL for women.” By comparing the highest versus the lowest quartile of serum ferritin, the researchers determined that the odds ratios were substantially higher for both type 2 diabetes (3.26) and metabolic syndrome (2.80) in the highest quartile of ferritin compared to the lowest. These associations remained significant after further adjustment for dietary factors, indice de masse corporelle, inflammatory markers, and adipokines. " (Health-e-Iron note: Figures 1et 2 from this review appear below)

FIGUE. 1. OR and 95% confidence interval (CI) for metabolic syndrome (A), type 2 diabetes (B), and IFG (C) according to joint classification of ferritin and CRP concentrations. Adjusted for age, sex, region, residence, BMI, smoking, drinking, physical activity, education levels, dietary factors, and family histories of chronic diseases (A) or family histories of diabetes (B and C). P for interaction = 0.54, 0.54, and 0.36 for metabolic syndrome (MetS), type 2 diabetes, and IFG, respectively. White circles, OR for first quartile of CRP; black circles, OR for second quartile of CRP; white squares, OR for third quartile of CRP; black squares, OR for fourth quartile of CRP; black bars, 95% CI; broken line, odds ratio = 1.

FIGUE. 2. OR and 95% confidence interval (CI) for type 2 diabetes according to joint classification of metabolic syndrome (MetS) and ferritin concentrations. The ORs were adjusted for age, sex, region, residence, BMI, smoking, drinking, physical activity, education levels, dietary factors, and family histories of diabetes. P for interaction = 0.40. White circles, OR for subjects without MetS; black circles, OR for subjects with MetS; black bars, 95% CI; broken line, odds ratio = 1.

(36)

This 1997 research was first to characterize this syndrome of unexplained hepatic iron overload and normal transferrin saturation. Sixty-five patients with high ferritin concentrations, similar to hemochromatosis, but normal transferrin saturation, unlike hemochromatosis. Most of the patients (95%) had one or more of the following conditions; obésité, hyperlipidaemia, abnormal glucose metabolism, or hypertension. "

(37)

This is a 2011 review out of Japan that describes the dysregulation of iron metabolism in NASH patients and suggests that, “Iron reduction therapy such as phlebotomy or iron-restricted diet may be promising in patients with NAFLD/NASH to reduce hepatic injury as well as insulin resistance. "

(38)

In a 2011 study of 65 NASH patients in Turkey the investigators measured iron metabolism markets and inflammatory cytokines. The study suggested, “…that liver iron and fat accumulation, oxidant stress, and inflammatory cytokines are closely related. Therefore, levels of serum ferritin, MDA, IL-6, TNF-α and IL-8 could represent the indices of activity and progression of NASH. "

(39)

This 2012 study was aimed to examine the relationship between serum ferritin and NAFLD. In patients with iron overload of more than 50% above the upper-normal threshold, greater liver damage was noted (including advanced hepatic fibrosis),and a diagnosis of NASH. The research team stated that ferritin levels elevated to this degree are “an independent predictor of advanced hepatic fibrosis among patients with NAFLD.” The researchers concluded, “(Serum ferritin 50% or more above the upper normal laboratory range) is associated with hepatic iron deposition, a diagnosis of NASH, and worsened histologic activity and is an independent predictor of advanced hepatic fibrosis among patients with NAFLD. Furthermore, elevated SF is independently associated with higher NAS (a fibrosis scoring system), even among patients without hepatic iron deposition. We conclude that SF is useful to identify NAFLD patients at risk for NASH and advanced fibrosis. " (Health-e-Iron note: Table 4 from this study appears below)

(40)

In a paper published in 1999, this research team in France examined 161 non-C282Y homozygous patients (i.e. without “classical” hereditary hemochromatosis) with unexplained hepatic iron overload.Gene frequencies for both major HFE gene variants were increased approximately two-fold. The cohort included a high prevalence of (HFE) compound heteroyzgotes who had slightly greater iron burden. The research team concluded, This study shows that patients with unexplained hepatic iron overload are characterized by a mild to moderate iron burden and the nearly constant association of an IRS irrespective of liver damage. "

(41)

This 2010 paper presents a possible molecular explanation for the accumulation of iron in NASH patients. They attribute the process to enhanced expression of transferrin receptors and hyperdynamic state of retinoid (vitamin A) metabolism.


(42)

This 2005 review describes the interaction of alcohol with increased iron absorption in alcoholic liver disease patients.

(43)

This review discusses several other factors that are likely contributors to the accumulation of iron in alcohol liver disease.


(44)

This animal (rat) study provides more insight into alcoholic liver disease and the mechanism of iron accumulation in .

(45)

This 2008 Italian investigation examined the high ferritin values (300 ng/mL+) in non-obese patients. Overall, 74.2% had steatosis (fatty liver), and 45.9% had dommages au foie. The researchers concluded, In a non-obese cohort of non-alcoholic patients with chronically abnormal LFTs (liver function tests) without HH, (without hereditary hemochromatosis) high serum ferritin level is a risk factor for steatosis. " (Health-e-iron note: Tableau 2 from this study appears below. Note that the correlation of high GGT with high ferritin is demonstrated below as it it throughout many sections of this web site:)


(46)

In this 2008 study 40 patients were evaluated to assess the relationship between hyperferritinemia and the metabolic syndrome. Sixteen patients were phlebotomized to lower their ferritin to under 100 ng/mL. “Fourteen of 16 patients normalized ferritin levels after phlebotomy of a cumulative blood amount corresponding to normal iron stores. Ferritin levels were significantly related to  level (p,0.002) Et l'âge (p,0.002).” The researchers concluded, “The present results suggest that liver steatosis and insulin resistance but not increased iron load is frequently seen in patients referred for suspected hemochromatosis on the basis of hyperferritinemia. The ferritin level seems to be positively associated to insulin resistance. " (Health-e-iron note: Figure 2 from this study appears below)

Figure 2. Relation between logferritin and age.


(47)

Similar findings from this 2010 Japanese study showed, “…serum ferritin concentration was significantly higher in the NASH patients than in the patients with simple steatosis (P = 0.006).” And …”In conclusion high serum ferritin concentrations are a distinguishing feature of Japanese NASH patients. "

(48)

This 2009 study discusses the role of iron trafficking and fatty acid genes in NAFLD. Interestingly, fatty acid gene expression decreased while iron metabolism gene activity increased as NAFLD disease expression increased. The authors concluded, Steatosis-related metabolism is attenuated as NAFLD progresses, whereas iron-related metabolism is exacerbated. Appropriate therapies should be considered on the basis of metabolic changes. "

(49)

This 2007 study in Japan tested a energy, fat and iron reduced diet in 27 patients with either NAFLD or NASH. “The aim of the present study was to evaluate the grade of hepatic iron accumulation and the therapeutic response to restriction of calories, fat and iron in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). " After six months of following this diet, the levels of serum transaminase and ferritin were significantly decreased. The investigators concluded, “Dietary restriction of calories, fat and iron improved NAFLD. Reduced serum ferritin levels appear to reduce oxidative stress in the liver. "

(50)

In another study in Japan reported in 2004, 22 patients with long-term hepatitis C virus infection that did not respond to (or will unwilling to take) interferon therapy were enrolled in a program featuring diet restriction or fat, calories and iron. After 24 months mean levels of serum alanine aminotransferase decreased significantly from 66 to 49 IU/L. The research team concluded, “These results suggest that restriction of energy, fat, iron, and protein intakes is safely tolerated, so its long-term use should be recommended to patients with long-term infection with hepatitis C virus. "

(51)

This 2005 study explored and evaluated oxidative stress levels in NAFLD patients. Oxidative stress, as measured by the expression of (HO-1), in subjects was observed to correlate with levels of ferritin and lipid peroxidation. Increases in HO-1 reflected the severity of the disease. Also, NASH patients with higher HO-1 expression had lower levels of glutathione. (the inverse relationship of glutathione and GGT is discussed in our ). The researchers concluded, The induction of HO-1 is an adaptive response against oxidative damage elicited by lipid peroxidation and it may be critical in the progression of the disease. "

(52)

This 2002 Romanian study evaluated the clinical and biochemical measures that led to the development of fibrosis in NASH. An analysis of 40 NASH patients with fibrosis or cirrhosis was undertaken. Among several biomarkers of fibrosis in NASH patients, the greatest association was found in increased hepatic iron with an increase in lipid peroxidation and a decrease in serum glutathione. (Health-e-Iron note: as noted in study 41, increased GGT equates to decreased glutathione) Septal fibrosis was present in 30 patients (27%) including cirrhosis in 4 patients (5%). Age > 45 years, B.M.I. >30 Kg/m2, serum tryglycerides >180 mg/dl, hyperglycemia > 220 mg/dl, serum ALT > 3N, increased hepatic iron and transferrin saturation percentage were independently associated with sepal fibrosis. Linear regression analysis showed that increased hepatic iron had the greatest association with the increase of lipid peroxidationand the decrease of serum gluthatione … "

(53)

This 2012 review describes the processes causing fibrosis relating to several organ systems. Although the full text is somewhat technical in nature, the authors suggests that, “Upon injury, prolonged inflammation and oxidative stress may cause pathological wound healing and fibrosis, leading to formation of excessive scar tissue. Fibrogenesis can occur in most organs and tissues and may ultimately lead to organ dysfunction and failure.” The authors focus on the pro-inflammatory and oxidative properties of free heme and free iron in the process and describe the heme-oxygenase in then control of inflammation and oxidative stress. “The microsomal enzyme heme oxygenase (HO) catalyzes the oxidative degradation of free heme, and generates carbon monoxide (CO), ferrous iron(Fe2+), and biliverdin.” “Prolonged inflammatory conditions accompanied by oxidative stress may interfere with the normal wound healing process, leading to an extended presence of myofibroblasts and excessive scar formation, a process known as fibrosis. Fibrosis is not only restricted to dermal wound healing, but also occurs in palatal tissue, lungs, heart, liver, intestine, and joints, and causes major medical problems ranging from disfigurement to progressive disability and even death. "

(54)

In this 2012 study from China various regulatory genes were evaluated in terms of their influence on iron overload and diabetes risk in a population of 1,574 Chinese Han from Beijing. The researchers concluded, “These findings suggest that variants were significantly associated with plasma ferritin, hemoglobin, risk of iron overload, and type 2 diabetes in Chinese Hans. The type 2 diabetes risk conferred by the TMPRSS6 SNPs is possibly mediated by plasma ferritin. "

(55)

These Spanish researchers establish the relationship of glucose metabolism alterations with  (PCT). (PCT is a skin disorder common among hemochromatosis patients) The researched were able to link the biochemical iron measure of persistently high serum ferritin found in both PCT and iron overload to the development of glucose metabolism alterations and diabetes.

(56)

This 2011 research examined the relationship of hepciden (an iron metabolism regulation peptide) with ferritin and type 2 diabetes. They concluded that the positive correlation that exists between elevated ferritin and hepciden may be an indication of an adaptive response to iron and inflammation.

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This 2011 research assesses the relationship between genes, oxidative stress and iron stores in metabolic syndrome an type 2 diabetes patients.Type 2 diabetes patients had higher iron deposits, total body iron, and heme oxygenase activity (a suggestion of high oxidative stress condition) than metabolic syndrome subjects and controls. The researchers concluded, “These results imply that type 2 diabetes patients and individuals with metabolic syndrome carrying SM repeats (i.e.genes) might have higher susceptibility to develop diabetes consequences. This increased susceptibility could be Fe-mediated (Iron-mediated) stress oxydatif. "

(58)

This 2004 Australian study “documents the assessment of plasma iron indices and the correlation between transferrin saturation with biochemical and clinical parameters in a cross-sectional survey of 820 patients with diabetes in long-term follow-up in a single clinic.” “Eighty per cent of patients had Type 2 diabetes.” “The prevalence of elevated transferrin saturation (> 35%) was 3-4-fold higher in patients with diabetes, compared with historical prevalence described in the general population.””Independent associations with elevated transferrin saturation were male gender, low C-reactive protein, and increased fasting plasma glucose (all P < 0.0001). Patients with Type 1 diabetes were also more likely to have an elevated transferrin saturation (odds ratio 3.9 (95% CI 1.9-8.0), P < 0.001).” “Patients with an elevated transferrin saturation were younger, but had a similar duration of diabetes, possibly suggesting an earlier age of onset. There was no correlation between the presence of diabetic complications and the presence of elevated iron indices.” The researchers concluded, “Elevated iron indices are more common in patients with diabetes. Excess iron may have a role in the development of diabetes and subsequently in glycaemic control. This should be balanced by the strong association between iron indices and anaemia in patients with diabetes. "

Serum Ferritin in Type 2 Diabetes Mellitus and its Relationship with HbA1c (no abstract) (59)

This 2004 study in Iran was conducted on 97 (37 males and 60 females) patients with type 2 diabetes (DM). “Ninety-four normal age-matched individuals were included in the study as the control group.” “Mean serum ferritin was significantly higher in diabetics than in the control group (101±73 mg/ml vs. 43,5+42 mg/ml, p<0.001). There was no correlation between serum ferritin and HbA1c in diabetic patients of either sex. Ferritin levels in patients with DM is high, but not related to levels of HbA1c and blood glucose control.” The researchers concluded, ferritin is higher in diabetics than in controls. There isn’t any correlation between serum ferritin and blood glucose control in diabetics. Alors, it seems that ferritin may have a role in the pathogenesis of type 2 DM. We propose that more studies need to be performed about the role of ferritin in gestational DM, and patients with impaired glucose tolerance, as cases with some degree of insulin resistance and in the pre-diabetic stage. " (Health-e-Iron note: Figures 1 et 3 from this study appear below)

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C'est un 2009 review published by researchers from the Department of Epidemiology and Population Health, Albert Einstein College of Medicine, Bronx NY. “The role of micronutrients in the etiology of type 2 diabetes is not well established. Several lines of evidence suggest that iron play may a role in the pathogenesis of type 2 diabetes. Iron is a strong pro-oxidant and high body iron levels are associated with increased level of oxidative stress that may elevate the risk of type 2 diabetes. Several epidemiological studies have reported a positive association between high body iron stores, as measured by circulating ferritin level, and the risk of type 2 diabetes and of other insulin resistant states such as the metabolic syndrome, gestational diabetes and polycystic ovarian syndrome. En outre, increased dietary intake of iron, especially that of heme iron, is associated with risk of type 2 diabetes in apparently healthy populations. Results from studies that have evaluated the association between genetic mutations related to iron metabolism have been inconsistent. Plus loin, several clinical trials have suggested that phlebotomy induced reduction in body iron levels may improve insulin sensitivity in humans. However, no interventional studies have yet directly evaluated the effect of reducing iron intake or body iron levels on the risk of developing type 2 diabetes. Such studies are required to prove the causal relationship between moderate iron overload and diabetes risk.

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Ce 2012 systematic review and meta-analysis was produced by researchers in China.  The researchers noted that, “Emerging evidence from biological and epidemiological studies has suggested that body iron stores and heme-iron intake may be related to the risk of type 2 diabetes (T2D). The causative role of elevated iron store levels in the onset of insulin resistance is well established by prospective data as well as evidence that blood donations improve insulin sensitivity by decreasing iron stores. We aimed to examine the association of body iron stores and heme-iron intake with T2D risk by conducting a systematic review and meta-analysis of previously published studies.” “The meta-analysis included 16 high-quality studies: 12 studies analyzed ferritin levels (4,366 T2D patients and 41,091 controls) and 4 measured heme-iron intake (9,246 T2D patients and 179,689 controls). The combined relative risk (RR) comparing the highest and lowest category of ferritin levels was 1.66 (95% CI: 1.15-2.39) for prospective studies, 2.29 (95% CI: 1.48-3.54) for cross-sectional studies with heterogeneity (Q = 14.84, p = 0.01, I(2) = 66.3%; Q = 44.16, p<0.001, I(2) = 88.7%). The combined RR comparing the highest and lowest category of heme-iron intake was 1.31 (95% CI: 1.21-1.43) with heterogeneity (Q = 1.39, p = 0.71, I(2) = 0%). No publication bias was found. Additional 15 studies that were of good quality, had significant results, and analyzed the association between body iron stores and T2D risk were qualitatively included in the systematic review.” “We calculated the combined RRs of prospective studies before and after the adjustments of metabolic factors. Under both conditions, prospective studies indicated a statistically significant association between ferritin levels and T2D risk, suggesting a causal effect for high ferritin level on T2D independent of known diabetes risk factors.” The researchers concluded, “The meta-analysis and systematic review suggest that increased ferritin levels and heme-iron intake are both associated with higher risk of T2D. "

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This second 2012 systematic review and meta-analysis was also published by researchers from China. Similar to the directly-above research, the investigators “aimed to systematically evaluate the available evidence for associations between iron intake, body iron stores, and the risk of T2DM.” “We reviewed 449 potentially relevant articles, and 11 prospective studies were included in the analysis. A meta-analysis of five studies gave a pooled RR for T2DM of 1.33 (95% CI 1.19 to 1.48; P<0.001) in individuals with the highest level of heme iron intake, compared with those with the lowest level. The pooled RR for T2DM for a daily increment of 1 mg of heme iron intake was 1.16 (1.09 to 1.23, P<0.001). Body iron stores, as measured by ferritin, soluble transferrin receptor (sTfR) and the sTfR:ferritin ratio, were significantly associated with the risk of T2DM. The pooled RRs for T2DM in individuals with the highest versus the lowest intake of ferritin levels was 1.70 (1.27-2.27, P<0.001) before adjustment for inflammatory markers and 1.63 (1.03-2.56, P = 0.036) after adjustment. We did not find any significant association of dietary intakes of total iron, non-heme, or supplemental iron intake with T2DM risk. " (Health-e-Iron note: notably, but not unexpectedly, the results reported in the preceding study and this one are nearly identical)

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This 2010 study was also preformed in Iran. “Fifty-four people with type 2 diabetes and 53 matched healthy participants were included. Serum ferritin, total iron binding capacity, insulin resistance, C-reactive protein and tumor necrosis factor-alpha were measured in both groups.” “Diabetic patients had higher insulin resistance, hemoglobin A(1)C and serum ferritin. Significant positive correlations were observed between insulin resistance with serum ferritin and tumor necrosis factor-alpha and between serum ferritin and tumor necrosis factor-alpha in diabetic patients. " The researchers concluded, “Inter-relationship between insulin resistance, serum ferritin and was found in type 2 diabetic patients. Serum iron even in the normal range had positive correlation with insulin resistance. It may be because the normal ranges determined for serum ferritin are too wide and the criteria for iron overload are too high. "

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This 2008 study was reported from Iran. The researchers stated, “Few data are available on the association of variables of the insulin resistance syndrome and serum ferritin, an indicator of body iron stores. We examined the relationship between serum ferritin levels and impaired fasting glucose, a pre-diabetes stage associated with insulin resistance, in this study.” “One hundred and eighty seven people, including 91 subjects with impaired fasting glucose (IFG) (41 males, 50 females) and 96 healthy people who were well matched for age and sex, were enrolled. Body mass index (BMI) and blood pressure of the participants were measured and serum cholesterol, triglyceride, white blood cells (WBC) count, C-reactive protein (CRP) and ferritin were evaluated. All the data were analysed by t-test, chi2 test and analysis of variance.” “The IFG group had higher serum ferritin concentrations(85,5+/-6.6 microg/L vs. 49.4+/-3.7 microg/L, p=0.001). A positive correlation was found between fasting plasma glucose and serum ferritin (r=0.29, p=0.001). Using multiple regression analysis, we found an association between serum ferritin and blood pressure (0.15, p=0.01), FPG (0.29, p=0.001), triglycéride (0.08, p=0.01) and cholestérol (0.07, p=0.03). The odds ratio for the association of IFG in male subjects with a high serum ferritin level was 8.3 (95% CI: 1.2-11.9, p=0.01) and for females was 3.06 (95% CI: 0.58-15, p=0.1).” The researchers concluded, “Based on the data from our study, a elevation in serum ferritin can be seen in pre-diabetes stage, before the occurrence of an overt diabetes mellitus. " Reduced dietary iron intake, especially in men and post-menopausal women with additional risk factors for type 2 diabetes, may be advisable. Actively lowering body iron stores may be effective in selected subjects with impaired glucose metabolism. " (Health-e-Iron note: Table 1 from this paper appears below)

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The findings of this 2009 study from the Czech Republic match many of the preceding ones. The researchers concluded, “Our results provide evidence for a relationship between plasma ferritin and oxidative modification of lipids as well as proteins in vivo. Higher body iron stores may contribute to impaired insulin sensitivity through increased oxidative stress in a cohort of healthy men. "

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This is another study from China in 2010. More than a thousand healthy adults were followed for five years. “we documented 125 incident cases of hyperglycaemia, among them twenty-three were diabetic. Haem Fe (heme iron) intake was positively associated with the risk of hyperglycaemia in men and women: the OR (95 % CI) across increasing quartiles of haem Fe intake was 1.00 (referent), 1.49(0.74, 3.01), 2.16 (1.06, 4.42) and 3.48 (1.71, 7.11), respectivement (P for trend <0.001).” (Health-e-iron note: Figure 1 form this study appears below. Note that a significant number of Chinese subjects in this study (28.8%) were anemic. Anemia in the U.S. is far less common. However, as noted in this study, significant levels of heme iron intake can contribute to hyperglycemia even when the subjects are anemic.)

Fig. 1 Joint effects of anaemia and (a) haem iron intake and (b) total iron intake on risk of hyperglycaemia among Chinese adults (adjustment for variables cited in Table 2, model 3): Jiangsu Nutrition Study

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The research published in 2012 notes that “Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is now recognized as a major cause of chronic liver diseases, including liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC) in Western countries. Like alcoholic liver disease, NAFLD covers a wide spectrum of disorders from simple steatosis to nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and cirrhosis.Approximately 30% of the US population and 20% of the Korean population have NAFLD.” The authors establish that based on numerous studies published over the last decade, “serum ferritin may be a simple, useful marker for obese patients with NAFLD.” Based on the accumulation of findings the authors state in this review that “Serum ferritin is an independent predictor of histologic severity and advanced fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. "

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This 2008-reported abstract from a Romanian describes insulin resistant hepatic iron overload (IR-HIO), it is notable because it recognizes that In IR-HIO, fibrosis develops at a much lower hepatic iron burden than in genetic haemochromatosis, and iron, steatosis and inflammation could represent the histological mark of activity and progression of liver disease in IR-HIO. "

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This 2008 paper differentiates between hepatic iron overload in hemochromatosis patients and the relatively recent observation in metabolic syndrome patients. And that metabolic syndrome, affected patients load iron through an apparently different mechanism. Comme in other studies, the researchers describe, a moderate form of iron overload with a prevalent sinusoidal distribution and a normal transferrin saturation, suggesting the existence of a peculiar pathogenetic mechanism of iron accumulation. These patients may have the typical dysmetabolic iron overload syndrome. " (Health-e-Iron note: Figure 6 from this study appears below. This paper describes the pattern of iron overloading that is associated with dysmetabolic iron overload syndrome. Patients with this syndrome often express high ferritin levels and normal transferrin saturation.)

Figure 6 Distribution of HHII (histological hepatic iron index), transferrin saturation and Sinusoidal/Total Iron Score (SIS/TIS) in patients with 0-1 MS components and absence of steatosis (nM/nS) and patients with 2 MS alterations and steatosis (+M/+S).

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In a 2009 report this study group out of Albert Einstein College of Medicine in New York examined soluble transferrin receptors (sTfR) and the risk of type 2 diabetes. The researchers noted that “Compared with controls, cases had higher sTfR levels (3.50 +/- 0.07 vs. 3.30 +/- 0.06 mg/l; p = 0.03), but ferritin levels were not statistically different.” And Modestly elevated sTfR levels are associated with increased diabetes mellitus risk among overweight and obese individuals with impaired glucose tolerance. "

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This 2007 review provides a fairly comprehensive description of the primary cofactors involved in iron overload states. The cofactors include alcohol, Hepatitis C viral infection and processes involving cell and tissue damage, and steatosis and insulin resistance and the increased prevalence of hemochromatosis (HFE) gene expression. The authors conclude, “As shown in Figure 2, a common pathway through steatosis/oxidative stress may be present for the development of liver fibrosis and carcinogenesis by iron. " The research team also concluded, “…the prevalence of HFE mutations and serum ferritin values increased with the severity of steatosis. " (Health-e-Iron note: Tables 1 et 2 et Figure 2 from this article appear below)

Figure 2 Postulated schema of liver damage occurred by alcohol, HCV infection, obesity and insulin resistant. A common pathway through steatosis/oxidative stress may be responsible for the development of liver fibrosis and carcinogenesis by iron.

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This 2007 study in Italy included 143 previously untreated, biopsied patients with hepatitis C who were not alcohol abusers. Increased transferrin saturation was observed in 20%, hyperferritinemia in 22%, and histological iron deposition in 32% of patients. Ferritin was independently correlated with iron stores and host metabolic parameters, whereas hepatic iron deposition was correlated with ferritin and histological severity of hepatitis. Sinusoidal iron deposition was associated with metabolic alterations, including body mass index, insulin resistance, and LDL cholesterol.” The researchers concluded, “Iron genes influence iron overload and steatosis development, but the major burden is related to HCV itself and host metabolic factors. " (Health-e-Iron note: Tables 3 et 4 from this study appear below)


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This was a 2010 study of 68 consecutive non-cirrhotic patients with a clinical and biochemical diagnosis of NASH. Coronary artery disease patients (CAD) demonstrated increased C-reactive protein measures and elevated ferritin. “In CAD patients with NASH along with an increase in the levels of serum ferittin (p<0.001), the levels of serum AMG and ceruloplasmin (CP) were also increased (p<0.01). The CAD patients with NASH had a higher proportion of diabetes, hypertension and dyslipidaemia compared to CAD patients.” The researchers could not explain the contribution of increased inflammatory markers in NASH patients with CAD. (Health-e-Iron note: Table 3 from this study appears below)

Note: CRP, C-reactive protein; AAG-alpha-1, acid glycoprotein; AMG, alpha-2 macroglobulin; AAT, alpha-1 anti trypsin; Lp(a), lipoprotein a; CAD, coronary artery disease; NASH, non-alcoholic steatohepatitis; NS, not significant; values are means9standard deviation standard error.

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This 2012 U.S. study explored “…les effets de on iron metabolism and innate immunity.” “Les resultats, in addition to data in the literature, support the hypothesis that glycation of serum proteins may effectively increase the available free iron pool for bacteria in blood serum and weaken our innate immunity. This phenomenon may be partially responsible for higher infection rates in some diabetics, especially those with poor glycemic control. "

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This 2010 Austrian study was undertaken based on the reported observations that, “Iron overload may contribute to the pathogenesis of insulin resistance.” “We determined body mass index (BMI), waist-to-hip-ratio (WHR), blood pressure, liver ultrasound, serum lipids, insulin, fasting glucose, liver transaminase levels, hsCRP, iron parameters in 325 of 341 (95.3%) students (234 men, 16.7 +/- 1.7 years; 91 women, 16.5 +/- 1.7 years) of one single high school.” “The researcher’s concluded that, “These results provide evidence for linkage among body iron stores, transaminase activity (liver enzyme activity) unend the prevalence of cardiometabolic risk factors in apparently healthy, non-obese adolescents même within the range of normal laboratory and anthropomorphic values and suggest that iron stores should be investigated as a potentially modifiable risk factor in healthy teenagers. "

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In 2011 this (primarily) U.S. research team studied 506 diabetes mellitus patients for the presence of catalytic iron. They had hypothesized that the presence of catalytic iron “may be higher in patients with diabetes mellitus, and if so higher concentrations could precede the occurrence of proteinuria.” (and a significantly heightened risk of progression to end stage kidney disease) Although they observed a 54% prevalence of increased catalytic iron in the subject population, however concluded, if urinary catalytic iron is associated with future cardiovascular or renal events, that association is likely to be independent of the covariates we examined. Urinary catalytic iron has potential to be useful as an independent predictor of risk of nephropathy and cardiovascular events. "

l (77)

This 2011 study was conducted as an ancillary study in a subgroup of 9 clinical centers of the NIH-sponsored ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Trial. “This cross-sectional study represents an initial step in the development of a biomarker of risk prediction—the demonstration that urinary catalytic iron is abnormal in a population with diabetes mellitus and cardiovascular risk factors but without increased urinary albumin.” The aim of the study was to determine the extent of increased catalytic iron in 167 trial participants with nonpathologic renal function and the absence of microalbuminuria. Reference intervals were established through tests of urine samples of 50 men and 50 women mean age 37.4 years. The researchers reported, “In this cross-sectional study, we observed increased urinary catalytic iron concentrations in 54% of the participants with DM without microalbuminuria and with a nonpathologic renal function. " (Health-e-iron note: Table 1 from this investigation appears below)

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This 2010 study undertaken in Brazil was aimed “to determine oxidative stress in patients with untreated chronic hepatitis C (CHC), relating the obtained results with iron status and disease activity markers.” “Serum ferritin correlated with ALT and GGT, whereas serum iron did so with GGT. In conclusion, lower antioxidant capacity, higher levels of pro-oxidants activity, and iron overload occur in untreated patients with CHC. This greater oxidative activity could play an important role in pathogenesis and evolution of hepatitis C and thus further investigations. "

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In this 2009 review the authors noted, “Through Fenton reaction, iron as a transit mineral can generate various reactive oxygen or nitrogen species; therefore, abnormal metabolism of iron can lead to several chronic pathogenesis. Oxidative stress is one of the major causative factors for diabetes and diabetic complications. Increasing evidence has indicated that iron overload not only increases risks of insulin resistance and diabetes, but also causes cardiovascular diseases in non-diabetic and diabetic subjects.” “Temporal iron deficiency was found to sensitize insulin action, but chronic iron deficiency with anemia can accelerate the development of cardiovascular diseases in non-diabetic and diabetic patients.” “In this review, therefore, we will first outline iron homeostasis, function, and toxicity, and then mainly summarize the data regarding the roles of iron deficiency and overload in the pathogenesis of diabetes and diabetic complications, as well as the possible links of iron to diabetes and diabetic complications. " (Health-e-Iron note: Figure #1 from this review appears below)

Fig. (1). Schematic illustration of iron metabolism. Panel A is to indicate the overview of iron homeostasis. Panel B is to indicate how heme iron and inorganic iron are absorbed into intestinal cell and exported into blood. Panel C is to illustrate how iron bound Tf is taken into cell and used for heme protein synthesis. Tf: transferrin; RBC, red blood cells; HCP, heme iron transporter; DMT1, divalent metal-ion transporter; DCYTB, duodenal cytochrome b; TfR-1, transferrin receptor 1; IRP, iron-regulatory protein; LIP, labile iron pool; PCBP1, poly (rC)-binding protein 1; mitNEET, a recently identified an outer mitochondrial membrane protein that is an iron-containing protein and plays an important role in the control of maximal mitochondrial respiratory rate (86). Grx5, glutaredoxin 5. In the panel C, IRPs control the expression of erythroid 5-aminolevlinate synthase (eALAS), the first and rate-limiting enzyme in the heme biosynthetic pathway. IRP activity is modulated by the LIP (IRP1 + IRP2) and by Fe-S-cluster biosynthesis. This figure was made based on the published materials (8,11,13).

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